El destacado experto en genética del mesotelioma, Dr. Dean Fennell, MD, explica la firma molecular única de este cáncer agresivo. Detalla las tres alteraciones genéticas más frecuentes halladas en pacientes con mesotelioma. El Dr. Dean Fennell, MD, analiza el síndrome oncológico poco común del BAP1 y su relación con un mayor riesgo de mesotelioma. Examina los retos de la detección precoz, incluidas las limitaciones de los análisis de sangre de ADN libre circulante. La entrevista subraya la necesidad crítica de investigar las mutaciones tempranas para desarrollar futuras estrategias preventivas.
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Comprensión de la genética del mesotelioma y su potencial para el diagnóstico precoz
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- Panorámica genética del mesotelioma
- Mutaciones genéticas comunes en el mesotelioma
- Síndrome de cáncer por BAP1 y riesgo asociado
- Importancia del orden de las mutaciones
- Retos en la detección temprana
- Estrategias preventivas futuras
- Transcripción completa
Panorámica genética del mesotelioma
El Dr. Dean Fennell, MD, ofrece una visión global de la panorámica genética del mesotelioma. Explica que los últimos años han permitido comprender mejor la firma molecular única de este cáncer. El mesotelioma se caracteriza por un número relativamente pequeño de mutaciones que se alteran con gran frecuencia. Este perfil genético lo distingue de muchos otros tipos de cáncer. El Dr. Dean Fennell, MD, subraya que este conocimiento constituye la base de todas las investigaciones actuales y futuras sobre terapias dirigidas y métodos de detección precoz.
Mutaciones genéticas comunes en el mesotelioma
El Dr. Dean Fennell, MD, identifica tres alteraciones genéticas primarias presentes en la gran mayoría de pacientes con mesotelioma. La primera afecta al gen BAP-1 (proteína asociada a BRCA). La segunda alteración común es un cambio en el número de copias que implica la deleción de los genes CDKN2A y MTAP. La tercera alteración principal afecta a NF2, miembro de la vía de Hippo. Estos tres cambios genéticos representan la firma molecular central del mesotelioma. Comprender estas mutaciones es crucial para desarrollar enfoques terapéuticos dirigidos.
Síndrome de cáncer por BAP1 y riesgo asociado
El Dr. Dean Fennell, MD, aborda el importante trabajo del Dr. Michele Carbone en la identificación del síndrome de cáncer por BAP1. Una mutación germinal de BAP-1, demostrada por primera vez en 2011, aumenta el riesgo de mesotelioma. Este síndrome se asocia no solo con mesotelioma sino también con melanomas uveales y cáncer renal. El Dr. Fennell aclara que esto afecta a una población de pacientes muy poco frecuente. La mayoría de los mesoteliomas ocurren esporádicamente por exposición al asbesto. Sin embargo, presentar una mutación germinal de BAP-1 incrementa significativamente la probabilidad de desarrollar mesotelioma si existe exposición al asbesto.
Importancia del orden de las mutaciones
El Dr. Dean Fennell, MD, destaca un área crítica de investigación en curso: el orden de las mutaciones en el desarrollo del mesotelioma. Comprender la secuencia de cambios genéticos es esencial para diseñar tratamientos eficaces. Los investigadores trabajan para identificar las primeras mutaciones que ocurren en la formación del mesotelioma. Este conocimiento ayudaría a capturar las vulnerabilidades del cáncer que emergen temprano durante su desarrollo. El trabajo del Dr. Fennell se centra en determinar estas mutaciones iniciales para crear enfoques terapéuticos más dirigidos.
Retos en la detección temprana
El Dr. Dean Fennell, MD, aborda los importantes retos en la detección temprana del mesotelioma. En un estudio reducido, el ADN libre circulante no fue ampliamente detectable en pacientes con mesotelioma. Esto hace que la perspectiva de un análisis de sangre basado en marcadores genéticos sea más compleja para este cáncer. El Dr. Fennell menciona investigaciones sobre HMGB1 como posible marcador precoz del grupo del Dr. Michele Carbone. No obstante, concluye que actualmente no existe ningún método fiable para la detección temprana de tumores de mesotelioma. Esta limitación impide actualmente una intervención preventiva eficaz.
Estrategias preventivas futuras
El Dr. Dean Fennell, MD, enfatiza que la detección precoz y la prevención son clave para abordar el mesotelioma. Considera que el campo está alcanzando un punto donde la búsqueda de mesotelioma podría volverse posible. La mejor comprensión de los fundamentos genómicos proporciona una base para futuros métodos de cribado. El Dr. Fennell reconoce que, aunque los tests de ADN circulante muestran promesa para otros cánceres, el mesotelioma presenta retos únicos. La entrevista con el Dr. Anton Titov, MD, concluye que, a pesar de las limitaciones actuales, la investigación continúa hacia el desarrollo de estrategias preventivas eficaces para poblaciones de alto riesgo.
Transcripción completa
Dr. Anton Titov, MD: Hablemos sobre la genética del mesotelioma. ¿Cuál es la firma molecular única del mesotelioma? Sabemos que el mesotelioma tiene un largo estado premaligno. ¿Supone esto una oportunidad para algún tipo de cribado molecular o por imagen en personas con riesgo de mesotelioma? ¿O no es factible en la práctica?
Dr. Dean Fennell, MD: De nuevo, excelente pregunta. Los últimos años nos han permitido comprender mejor la panorámica genética de este cáncer. Hay varios aspectos del mesotelioma que lo hacen bastante único, en realidad, entre algunos cánceres. Vemos un número relativamente pequeño de mutaciones que se alteran muy frecuentemente.
Estas incluyen elementos como el gen BAP-1 o proteína asociada a BRCA. Observamos una mutación común o alteración en el número de copias que implica la deleción de un gen llamado CDKN2A y MTAP. Y vemos que NF2, miembro de otro grupo de genes, y una vía común llamada vía de Hippo se han alterado. Así pues, estas tres alteraciones se observan en la gran mayoría de pacientes con mesotelioma.
En cuanto a la predisposición al mesotelioma, en 2011 se demostró que la mutación de BAP-1 en la línea germinal incrementa el riesgo. Esto es trabajo del Dr. Michele Carbone, quien ha realizado una enorme contribución en esta área comprendiendo la transmisión de mutaciones en la línea germinal para BAP-1. Esto puede indeed asociarse con lo que llamamos síndrome de cáncer por BAP1, asociado no solo con mesotelioma sino con melanomas uveales en el ojo, por ejemplo.
Otro cáncer, el cáncer renal, puede ser más común con mutaciones de BAP-1. Pero esto afecta a un grupo de pacientes muy poco frecuente. Esto no es universal en el mesotelioma. La mayoría de los mesoteliomas ocurren esporádicamente por exposición al asbesto.
Pero creemos ahora, basándonos en buena evidencia, que tener una mutación germinal aumenta la probabilidad de desarrollar mesotelioma si se está expuesto al asbesto. Así que creo que el principal reto en nuestra comprensión de la genética no son solo los genes presentes en el mesotelioma maduro.
Sino que es importante qué orden de mutación condujo a la formación del mesotelioma. Y esto es algo en lo que hemos estado trabajando para tratar de entender si existe algo como un orden de mutación. Realmente intentamos determinar cuáles podrían ser las primeras mutaciones en el mesotelioma, para poder diseñar tratamientos que capturen las vulnerabilidades de este cáncer que emergen temprano durante su desarrollo.
Dr. Anton Titov, MD: Así que el mesotelioma es un cáncer mortal diagnosticado en estadios tardíos. Lo aplicado a otros cánceres son programas de cribado, vacunaciones, por supuesto, para cánceres como el VPH. ¿Ve usted que se apliquen estrategias más preventivas o de diagnóstico precoz al mesotelioma en un futuro previsible?
Dr. Dean Fennell, MD: Bueno, absolutamente. Creo que con todos los cánceres, la detección temprana y, si es posible, la prevención precoz son clave para abordar este cáncer. Creo que ahora estamos justo en el punto donde ciertamente la idea de buscar mesotelioma podría volverse posible porque ahora comprendemos bien cuáles son los fundamentos genómicos de este cáncer.
En un estudio reducido que hemos realizado, no hemos podido observar ADN libre circulante presente ampliamente en esta población de pacientes con mesotelioma. Y por tanto, la idea de un maravilloso análisis de sangre que pudiera detectar la genética del mesotelioma en ADN libre circulante puede ser más compleja para este cáncer en particular.
Hemos oído hablar de ciertos factores, HMGB1, por ejemplo. Procede de nuevo de un trabajo del grupo del Dr. Michele Carbone en Hawái. Eso podría sugerir que HMGB1 es un marcador muy precoz de mesotelioma. HMGB1 podría detectarse tempranamente en esta población de pacientes.
Pero en el estado actual, simplemente no tenemos forma de detectar tumores de mesotelioma de manera precoz. No podemos, por tanto, intervenir con una estrategia preventiva.