Comprensión de los ensayos clínicos: diseño, análisis y retos en la investigación sobre COVID-19

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• Fundamentos de los ensayos clínicos
• Aleatorización y enmascaramiento
• Importancia del tamaño muestral
• Retos en los ensayos sobre COVID-19
• Estudio de caso: hidroxicloroquina
• Principios de seguridad farmacológica
• Transcripción completa

Fundamentos de los ensayos clínicos

El Dr. Stephen Evans, MD, explica que el objetivo principal de los ensayos clínicos es realizar comparaciones válidas entre tratamientos. El escenario ideal consistiría en tratar a un grupo de personas y luego retroceder en el tiempo para tratar al mismo grupo con una alternativa o sin tratamiento. Este modelo teórico ayuda a aislar el efecto real de un medicamento. Dado que esto es imposible en la realidad, los investigadores utilizan grupos control para la comparación.

El Dr. Stephen Evans, MD, enfatiza que simplemente observar resultados sin un diseño controlado conduce a un estudio observacional. Estos estudios no pueden garantizar que los grupos comparados sean realmente similares al inicio. La meta fundamental es asegurar que las diferencias en los resultados se deban al tratamiento en sí y no a otros factores.

Aleatorización y enmascaramiento

La aleatorización es el método de referencia para crear grupos comparables en un ensayo clínico. El Dr. Stephen Evans, MD, afirma que asignar aleatoriamente pacientes al grupo de tratamiento o control garantiza que los grupos sean similares en promedio. Este proceso minimiza el sesgo y las variables de confusión que podrían distorsionar los resultados.

El enmascaramiento, donde los participantes y a veces los investigadores desconocen quién recibe el tratamiento, reduce aún más el sesgo. El Dr. Stephen Evans, MD, señala que las medidas de resultado objetivas, como la mortalidad, son cruciales. Los resultados subjetivos pueden verse influenciados por las expectativas si se conoce la asignación del tratamiento, lo que podría comprometer la validez del ensayo.

Importancia del tamaño muestral

Un tamaño muestral adecuado es crítico para detectar un efecto real del tratamiento. El Dr. Stephen Evans, MD, explica que estudiar muy pocos pacientes puede llevar a resultados engañosos debido a la variación aleatoria entre individuos. Por ejemplo, si un paciente en el grupo de tratamiento tiene un mal desenlace, podría deberse a su estado de salud inicial y no al medicamento.

El número requerido de participantes aumenta significativamente al estudiar desenlaces raros. El Dr. Evans ilustra que una tasa de mortalidad del 1% requeriría un ensayo con miles de pacientes para tener suficiente potencia estadística y detectar una diferencia significativa entre grupos, si existe.

Retos en los ensayos sobre COVID-19

La pandemia de COVID-19 creó una urgencia sin precedentes para los ensayos clínicos. El Dr. Stephen Evans, MD, discute cómo esta prisa involucró probar tanto medicamentos nuevos como fármacos reposicionados. La velocidad de la investigación a veces llevó a ensayos que utilizaban métodos diferentes o cambiaban sus objetivos a mitad del estudio basándose en análisis continuos de datos.

El Dr. Evans reconoce los costes reales de este ritmo acelerado, incluyendo la posible confusión para los médicos de primera línea y el riesgo de conflictos de interés. La entrevista con el Dr. Anton Titov, MD, explora cómo la comunidad científica navegó estos retos mientras se esforzaba por mantener la integridad de la investigación.

Estudio de caso: hidroxicloroquina

El Dr. Stephen Evans, MD, utiliza la hidroxicloroquina como ejemplo principal de un fármaco reposicionado estudiado durante la pandemia. Este medicamento tenía un historial establecido de uso para malaria y enfermedades autoinmunes, lo que significa que su perfil de seguridad y efectos adversos comunes ya estaban bien documentados.

Este conocimiento previo fue crucial para contextualizar los nuevos resultados de los ensayos. El caso de la hidroxicloroquina destaca la diferencia entre investigar un compuesto completamente nuevo versus uno con datos humanos extensos preexistentes.

Principios de seguridad farmacológica

Un principio central de la farmacología es que todos los medicamentos efectivos tienen efectos secundarios. El Dr. Stephen Evans, MD, ofrece un aforismo clave: "Todo medicamento efectivo tiene efectos no deseados, generalmente adversos". Este principio subraya que la idea de un medicamento completamente seguro y libre de efectos secundarios es poco realista.

Comprender esta realidad es vital tanto para clínicos como para pacientes. La discusión del Dr. Evans con el Dr. Anton Titov, MD, refuerza que el beneficio de un fármaco siempre debe sopesarse frente a sus riesgos potenciales, un cálculo especialmente importante durante una emergencia de salud pública.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Si pasamos a la pandemia de COVID-19, resultó en un enfoque sin precedentes en los ensayos clínicos de medicamentos y vacunas. Los ensayos clínicos de medicamentos nuevos y reposicionados avanzaron a gran velocidad. Los ensayos clínicos utilizan métodos muy diferentes. A veces los ensayos clínicos cambian objetivos a mitad de un ensayo basándose en un análisis continuo de datos.

Y el coste de tal prisa puede ser muy real. Los médicos clínicos en primera línea pueden confundirse; podrían presentarse conflictos de interés, resultando en pérdida de vidas. Y permitamos que todos nos beneficiemos de su enorme experiencia de dos maneras.

Primero, quizás podríamos discutir algunos ensayos clínicos prominentes que abordan el tratamiento de COVID-19. Y segundo, obtengamos una visión general y abordemos los fundamentos del análisis de ensayos clínicos.

Dr. Stephen Evans, MD: Una de las cosas, por supuesto, es que necesitamos intentar asegurar que realizamos comparaciones válidas de tratamientos. Ese es nuestro objetivo fundamental. Idealmente, trataríamos a un grupo de personas con un tratamiento, luego presionaríamos un botón de rebobinado del tiempo y los llevaríamos de vuelta a antes de recibir ese tratamiento.

Y luego los seguiríamos con una alternativa o sin tratamiento para poder ver qué les ocurre a las personas, primero, bajo la condición del tratamiento, y segundo, bajo una condición donde no recibieron tratamiento. Aún necesitamos presionar el botón de rebobinado del tiempo, porque al final de un período de tratamiento, no son iguales que al inicio.

Pero por supuesto, eso es solo un concepto matemático. No se puede hacer en la realidad. Así que en casi todos los casos, tenemos un grupo de personas que reciben un tratamiento y otro grupo que no recibe tratamiento o recibe una alternativa, e intentamos asegurar que las personas que reciben el tratamiento sean iguales a las que reciben el control.

Ahora, si solo observamos lo que ocurre, y permitimos que los médicos asignen pacientes al tratamiento de prueba, y luego simplemente aceptamos a quienes están en control, esto es un estudio observacional. Y no sabemos si son realmente comparables. Así que los aleatorizamos para que reciban el tratamiento o el control.

Y entonces podemos estar seguros de que en promedio, el grupo en su conjunto es similar, quienes recibieron el tratamiento y el control, y luego intentamos seguirlos exactamente de la misma manera. Idealmente, nadie en el estudio sabe si está recibiendo el tratamiento o el control, pero a veces eso es imposible.

Y así tenemos que convivir con el hecho de que alguien sabe qué tipo de tratamiento está recibiendo. Su médico al menos lo sabe. En tales circunstancias, intentamos asegurar que tenemos medidas objetivas de lo que les ocurre—lo que llamamos el desenlace.

Y si tenemos medidas objetivas de desenlace, especialmente algo como la mortalidad, clasificar a alguien como fallecido o vivo en general es bastante fácil. Y eso significa que no puedes introducir elementos subjetivos. Si tienes elementos subjetivos, entonces es mucho más difícil si sabes cuál es el tratamiento.

Tienes expectativas; esperas que el tratamiento vaya a funcionar o sientes que no. Y así intentamos asegurar que estas comparaciones que hacemos sean lo más válidas posible. También necesitamos asegurar que estudiamos suficientes personas.

Si simplemente tengo una persona en tratamiento y una en control, sabemos que la variación aleatoria entre personas podría significar que la persona en tratamiento evolucione mal, pero se debe a su estado de salud inicial y no al tratamiento. Así que necesitamos tener suficientes personas para que la variabilidad aleatoria entre personas quede gestionada.

Y tenemos grupos similares en su conjunto. Si tenemos que manejar desenlaces raros, necesitamos números mucho mayores. Si solo una de cada 100 personas fallece, y estamos estudiando la muerte, y solo estudiamos 90 personas, entonces obviamente no veremos una diferencia entre el tratamiento y el control.

Así que necesitamos, cuando hay solo una tasa de mortalidad del 1%, si queremos tener eso, posiblemente necesitemos estudiar miles de pacientes. Así que necesitamos tener números suficientes. Necesitamos haber diseñado los ensayos adecuadamente.

Respecto a COVID-19, como insinuaste, necesitamos ser conscientes de que a veces queremos probar algo totalmente nuevo. En otros casos, podemos usar un medicamento para el cual ya tenemos bastante experiencia. Y sabemos que funciona en alguna otra patología.

Un ejemplo de esto es la hidroxicloroquina, que se ha usado para tratar la malaria y enfermedades autoinmunes. Y así sabemos bastante sobre ella. Conocemos la larga lista de efectos adversos que tiene.

La idea de que el medicamento no tenga efectos adversos es poco realista y simplemente falsa. A veces digo a los estudiantes, tengo un aforismo que dice: "Todo medicamento efectivo tiene efectos no deseados que generalmente son adversos". En nuestra situación actual, estamos intentando hacer todo este proceso tan rápido como podemos.