Este artículo explica los últimos tratamientos experimentales para la fibrosis hepática en la NASH, una forma grave de hígado graso. Los investigadores están probando más de 20 medicamentos dirigidos al metabolismo lipídico, la inflamación y la formación de cicatrices, y varios muestran resultados prometedores en ensayos clínicos. Los avances clave incluyen agonistas del FXR como el ácido obeticólico (que duplicó las tasas de mejoría de la fibrosis al 23,1%) y análogos del FGF-21 que redujeron la grasa hepática entre un 5,2% y un 6,8% en estudios. Aunque aún no hay medicamentos aprobados por la FDA, muchos se encuentran en fases avanzadas de ensayo y podrían estar disponibles en un plazo de 3 años.

Tratamientos Emergentes para la Fibrosis Hepática en la NASH: Últimas Actualizaciones de la Investigación

Tabla de Contenidos

• Introducción y Antecedentes: Importancia de la Fibrosis en la NASH
• Cómo Diagnostican los Médicos la Fibrosis
• Tratamientos Experimentales en Desarrollo
• Terapias Dirigidas al Metabolismo
• Terapias Antiinflamatorias y Antifibróticas
• Información de la Fuente

Introducción y Antecedentes: Importancia de la Fibrosis en la NASH

Durante décadas, la hepatitis B (VHB) y C (VHC) fueron las principales causas de cirrosis hepática grave y trasplantes de hígado. Pero con los potentes tratamientos antivirales disponibles actualmente –que suprimen el VHB a largo plazo o curan el VHC– estos virus ya no son la principal preocupación. En su lugar, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se ha convertido en la causa más frecuente de cirrosis en Norteamérica y Europa.

La EHGNA afecta a millones de personas, y una parte significativa desarrolla su forma más grave, denominada esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En la NASH, la acumulación de grasa provoca inflamación y daño hepático que puede progresar a fibrosis (cicatrización). Cuando la fibrosis empeora, conduce a cirrosis –donde el tejido cicatricial reemplaza al tejido hepático sano– aumentando el riesgo de insuficiencia hepática y cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular o CHC). Alarmantemente, la NASH es actualmente la causa de más rápido crecimiento de trasplantes hepáticos.

La fibrosis ocurre cuando las células hepáticas lesionadas activan a las células estrelladas hepáticas (CEH). Estas células especializadas almacenan normalmente vitamina A, pero al activarse, se convierten en las principales productoras de cicatriz en el hígado. Este proceso de cicatrización implica señales complejas como:

• El factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1)
• El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
• El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

Las células hepáticas dañadas (hepatocitos) liberan señales inflamatorias que activan aún más las CEH. Otros desencadenantes incluyen lípidos tóxicos como el colesterol libre y niveles elevados de insulina. Aunque aún no se han aprobado medicamentos antifibróticos, la comprensión de estas vías ha identificado más de 20 dianas farmacológicas prometedoras que se están probando actualmente.

Cómo Diagnostican los Médicos la Fibrosis

Tradicionalmente, la biopsia hepática era el "patrón oro" para diagnosticar la fibrosis. Sin embargo, las biopsias presentan limitaciones significativas:

• Variabilidad muestral: una biopsia examina solo 1/50.000 del hígado, pudiendo pasar por alto áreas afectadas
• Invasividad: conlleva riesgos de dolor, sangrado y, raramente, muerte (riesgo del 0,01-0,1%)
• Limitaciones prácticas: no puede repetirse más de 2-3 veces durante ensayos clínicos

Nuevos métodos no invasivos están reemplazando rápidamente a las biopsias:

1. Análisis de sangre:
   • Test ELF (mide proteínas específicas relacionadas con la cicatriz)
   • Puntuación de Fibrosis por EHGNA (utiliza edad, IMC, glucemia y niveles de enzimas hepáticas)
   • Índice FIB-4 (calcula el riesgo usando edad, enzimas ALT, AST y recuento plaquetario) – descarta con precisión fibrosis avanzada el 90% de las veces
2. Pruebas de imagen:
   • Elastografía transitoria (FibroScan®): mide la rigidez hepática pero es menos precisa en pacientes obesos
   • Elastografía por resonancia magnética: más específica que el FibroScan®, excelente para descartar fibrosis
   • MRI-PDFF: cuantifica con precisión el porcentaje de grasa hepática

Estas herramientas no invasivas son cruciales para monitorizar la respuesta al tratamiento en ensayos clínicos. Sin embargo, aún no han reemplazado completamente a las biopsias en ensayos de fase 3 que buscan aprobación de la FDA, ya que los estudios de validación están en curso.

Tratamientos Experimentales en Desarrollo

Más de 30 medicamentos se encuentran actualmente en ensayos clínicos dirigidos a la fibrosis en la NASH mediante tres enfoques principales:

• Agentes metabólicos: Dirigidos al metabolismo lipídico y la resistencia a la insulina (12+ fármacos en ensayos)
• Antiinflamatorios: Reducen la inflamación hepática (8+ fármacos en ensayos)
• Antifibróticos directos: Bloquean las células productoras de cicatriz (10+ fármacos en ensayos)

Es prometedor que el tratamiento antiviral exitoso en pacientes con hepatitis muestra que la fibrosis puede revertirse cuando cesa la lesión hepática. Esto sugiere que los tratamientos para la NASH que mejoran los problemas metabólicos subyacentes también pueden reducir la cicatrización.

Terapias Dirigidas al Metabolismo

Estos fármacos abordan las raíces metabólicas de la NASH – resistencia a la insulina y procesamiento anormal de grasas:

Agonistas del FXR: Activan los receptores X Farnesoides que regulan el colesterol y los ácidos biliares. El principal candidato, ácido obeticólico (AOC), mostró resultados significativos en el ensayo de fase 3 REGENERATE (NCT02548351):

• 23,1% de los pacientes mostraron mejoría de la fibrosis frente al 11,9% con placebo
• Sin embargo, no alcanzó los objetivos de resolución de NASH
• Actualmente en ensayo REVERSE (NCT03439254) para pacientes con cirrosis por NASH

Otros agonistas del FXR en desarrollo incluyen EDP-305 (Fase 2, NCT03421431) y tropifexor (siendo probado con cenicriviroc).

Agonistas del Receptor de Hormona Tiroidea: Estimulan el metabolismo lipídico. Resmetirom (MGL-3196) está en el ensayo de fase 3 MAESTRO-NASH (NCT03900429) con 2.000 pacientes. VK2809 mostró una reducción absoluta de grasa del 12,5% en resonancia en fase 2 (NCT02927184).

Análogos del FGF-21: Mejoran la sensibilidad a la insulina y pueden reducir directamente la cicatrización. Pegbelfermin produjo resultados notables:

• Dosis de 10mg: reducción de grasa hepática del -6,8% vs -1,3% con placebo (p=0,0004)
• Dosis de 20mg: reducción del -5,2% vs -1,3% con placebo (p=0,008)

Otros dos fármacos FGF-21 están en fase 2: BIO89-100 (NCT04048135) y efruxifermin (NCT03976401).

Agonistas de PPAR: Regulan el metabolismo de grasas/colesterol mediante diferentes vías:

• Saroglitazar (agonista PPARα/γ): ensayo de fase 2 EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (agonista PPARα/γ/δ): ensayo de fase 2 (NCT03008070)
• Seladelpar (agonista PPARδ): ensayo de fase 2 (NCT03551522)

Agonistas del Receptor GLP-1: Originalmente fármacos para diabetes, semaglutida mostró resolución impresionante de NASH en fase 2 (NCT02970942):

• 59% de resolución con dosis de 0,4mg vs 17% con placebo (p<0,001)
• Sin embargo, no se observó mejoría significativa de la fibrosis

Otros Agentes Metabólicos:

• Aramchol (modulador del metabolismo lipídico): ensayo de fase 3 (NCT04104321)
• HTD1801 (modulador lipídico): ensayo de fase 2 (NCT03656744)
• Icosabutato (ácido graso diseñado): redujo la fibrosis en ratones, ahora en fase 2 (NCT04052516)

Terapias Antiinflamatorias y Antifibróticas

Estas se dirigen directamente a la inflamación y activación de CEH:

Inhibidores de VAP-1: Bloquean la proteína de adhesión vascular-1 que promueve inflamación. BI 1467335 se está probando en fase 2 (NCT03166735) con reducción de ALT como objetivo secundario.

Terapias con Células Madre: Hepastem (células madre derivadas de hígado) puede desactivar CEH. Un ensayo abierto de seguridad está en curso (NCT03963921).

Inhibidores de Galectina-3: Dirigidos a proteínas que impulsan la cicatrización. Belapectin (GR-MD-02) mostró beneficio en fase 2:

• 38% de reducción de fibrosis en pacientes no cirróticos vs aumento del 6,39% en cirróticos (p=0,02)
• Ensayo de fase 3 (NAVIGATE, NCT04365868) actualmente reclutando

Inhibidores de ASK-1: Bloquean la quinasa 1 reguladora de señal de apoptosis que promueve muerte celular. Selonsertib mostró resultados mixtos en ensayos de fase 2/3 (programa STELLAR).

Antagonistas de CCR2/5: Cenicriviroc bloquea receptores que atraen células inflamatorias. Al combinarse con tropifexor, se evalúa en fase 2 (NCT03517540).

Información de la Fuente

Título del Artículo Original: Terapias Dirigidas Experimentales e en Investigación para el Manejo de la Fibrosis en la NASH: Una Actualización
Autores: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publicación: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Nota: Este artículo adaptado para pacientes preserva todos los datos de la investigación original revisada por pares mientras explica términos médicos e implicaciones para los pacientes.