Tratamiento innovador en dos fases para la eliminación de la amiloidosis

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• Comprensión de la biología amiloide
• Papel de la proteína SAP en la persistencia amiloide
• Desarrollo inicial del tratamiento
• Resultados de ensayos clínicos y nueva hipótesis
• Terapia con anticuerpos innovadora en dos fases
• Estado actual del desarrollo
• Transcripción completa

Comprensión de la biología amiloide para el tratamiento

El Dr. Mark Pepys, MD, enfatiza que comprender la patobiología de la enfermedad es clave para diseñar nuevos tratamientos. Para la amiloidosis, esto implicó investigar por qué proteínas específicas se pliegan mal y forman fibrillas amiloides. El Dr. Anton Titov, MD, discute la importancia de entender cómo estas fibrillas dañan los tejidos y por qué el cuerpo no logra eliminarlas. Esta investigación fundamental sobre la anomalía biológica subyacente fue el primer paso crítico que informó todo el desarrollo terapéutico posterior.

Papel de la proteína SAP en la persistencia amiloide

Un descubrimiento crucial fue la presencia constante del componente sérico P amiloide (SAP, por sus siglas en inglés) en todos los depósitos amiloides. El Dr. Mark Pepys, MD, descubrió que el SAP se une a las fibrillas amiloides de manera dependiente de calcio. Su investigación proporcionó evidencia convincente de que esta unión contribuye tanto a la formación como a la persistencia de la amiloidosis. El recubrimiento de SAP camufla eficazmente el amiloide, haciéndolo parecer normal a las células de limpieza del cuerpo. Esto impide la eliminación natural del material dañino de órganos y tejidos.

Desarrollo inicial del tratamiento y desafíos

En la década de 1980, el Dr. Mark Pepys, MD, concibió la idea de separar el SAP de los depósitos amiloides como estrategia terapéutica. Identificó una pequeña molécula, posteriormente denominada CPHPC, que podía lograr esta disociación en entornos de laboratorio. Inicialmente, las compañías farmacéuticas mostraron poco interés debido a que la amiloidosis es una enfermedad rara. Sin embargo, el vínculo con la enfermedad de Alzheimer, que implica amiloide cerebral, posteriormente impulsó la inversión. Una colaboración con Roche llevó al desarrollo de CPHPC, un medicamento diseñado para eliminar el SAP.

Resultados de ensayos clínicos y una nueva hipótesis

Los primeros ensayos en humanos de CPHPC involucraron a 30 pacientes con amiloidosis sistémica tratados durante uno o dos años. El Dr. Mark Pepys, MD, informa que el medicamento fue "maravillosamente seguro" sin efectos adversos. Eliminó virtualmente todo el SAP de la sangre en un día mediante un novedoso mecanismo farmacológico. Sin embargo, aunque eliminó mucho SAP de los depósitos amiloides, siempre quedaba algo, y el amiloide en sí no desaparecía. Este resultado llevó al Dr. Pepys a formular una nueva idea terapéutica importante.

Terapia innovadora con anticuerpos en dos fases

La nueva hipótesis involucró un tratamiento en dos fases para la amiloidosis. Primero, el CPHPC agota el SAP de la sangre. Este paso crucial permite la segunda fase: administrar un anticuerpo específicamente diseñado para dirigirse al SAP residual dejado en los depósitos amiloides. En modelos de ratones transgénicos, esta terapia combinada fue 100% reproducible. Una sola dosis del anticuerpo desencadenó la eliminación completa de todo el amiloide, "como por arte de magia", sin dañar a los animales. Este éxito dramático probó el concepto de que el sistema inmune del cuerpo puede ser aprovechado para eliminar el amiloide.

Estado actual del desarrollo y futuros ensayos

La invención fue licenciada a GlaxoSmithKline para desarrollo comercial. Un estudio de Fase 1 publicado en el New England Journal of Medicine en 2015 mostró resultados extremadamente prometedores. En pacientes, el tratamiento eliminó progresiva y dramáticamente el amiloide del hígado, bazo y riñones. La terapia ha sido segura y bien tolerada. Ahora se avanzan los planes para un ensayo clínico de Fase 2. Este próximo estudio incluirá específicamente pacientes con amiloidosis cardíaca, la forma más grave y desafiante de la enfermedad para tratar.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Durante los últimos 40 años, ha estado en la senda del descubrimiento de un método particular para tratar la amiloidosis. ¿Podría describir con más detalle su método de tratamiento de la amiloidosis? ¿Cuál es el descubrimiento que ha realizado?

Dr. Mark Pepys, MD: Mi método de tratamiento, o cualquier tratamiento, es primero comprender la patobiología de la enfermedad, incluida la amiloidosis. Es clave para diseñar nuevos tratamientos para cualquier enfermedad.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Cuál es la anomalía subyacente en la biología? ¿Cómo funciona la persona que ha enfermado de amiloidosis?

Dr. Mark Pepys, MD: En primer lugar, he estado estudiando eso durante muchos años. ¿Cuáles son los procesos involucrados en la formación de amiloide? ¿Por qué estas proteínas se comportan mal de la manera en que lo hacen?

Dr. Anton Titov, MD: ¿Cuáles son las propiedades del amiloide una vez formado? ¿Cómo daña el amiloide el tejido?

Dr. Mark Pepys, MD: Llegamos a esta conclusión. Posiblemente una de las razones por las que el cuerpo no elimina las fibras amiloides es esta: porque siempre hay otra proteína asociada a ellas. Como dije antes, hay alrededor de 30 moléculas diferentes—diferentes proteínas que pueden formar fibrillas amiloides en el cuerpo. Las vemos en diferentes tipos de amiloidosis.

Pero independientemente de la proteína que forme las fibrillas amiloides, siempre hay otra proteína unida a las fibrillas proteicas. Esa proteína se llama componente sérico P amiloide, o SAP por sus siglas en inglés.

Antes de que comenzara a trabajar en el campo de la amiloidosis, se sabía que esta proteína estaba presente en todos los depósitos amiloides. Siempre estaba presente, pero nadie sabía por qué estaba allí el SAP.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Qué estaba haciendo allí?

Dr. Mark Pepys, MD: Mi primer interés en el amiloide fue despertado por mi descubrimiento sobre el SAP. La proteína SAP podía unirse a las fibrillas amiloides. De hecho, la proteína SAP podía unirse a varias otras cosas de manera dependiente de calcio.

El calcio es un mineral, obviamente. Todo el mundo tiene calcio en la sangre; es necesario para estar vivo. Dentro del cuerpo y fuera de las células, siempre hay calcio—una cantidad razonablemente abundante.

En presencia de este calcio, el SAP se une a todas las fibrillas amiloides. Las fibrillas amiloides podrían formarse en cualquier parte del cuerpo humano, pero siempre tienen SAP recubriéndolas.

Me intrigó desde el principio este hecho. Todos los depósitos amiloides contienen esta proteína; siempre está presente. Es un epifenómeno asombroso, o tiene algo que ver con la amiloidosis.

He estado persiguiendo esa idea durante varios años. Gradualmente acumulamos un cuerpo convincente de evidencia. De hecho, la unión del SAP a las fibrillas amiloides contribuye tanto a la formación como a la persistencia de la amiloidosis.

Desarrollamos mucha de esta evidencia; otras personas han obtenido evidencia corroborativa.

Así que en la década de 1980, primero tuve la idea de intentar separar el SAP de los depósitos amiloides. Descubrimos por primera vez una pequeña molécula que podía disociar in vitro el SAP de los depósitos amiloides en órganos de personas fallecidas.

Homogeneizamos estos órganos con nuestro pequeño químico, luego separamos estos dos componentes.

Escribí un artículo científico sugiriendo esto como un posible método de tratamiento terapéutico. Luego visité todas las principales compañías farmacéuticas del mundo. Dije: "Tengo una nueva idea para el posible tratamiento de la amiloidosis."

Dr. Anton Titov, MD: Me dijeron: "¿Qué es la amiloidosis?"

Dr. Mark Pepys, MD: Era una enfermedad rara, y nadie estaba muy interesado en ella. En esa era, las compañías farmacéuticas no gastarían esfuerzo en desarrollar un tratamiento para una enfermedad rara a menos que la enfermedad tuviera un mercado de al menos varios cientos de millones de libras por año.

Eso ha cambiado en las décadas desde entonces. En la década de 1990, tuvimos mucha más evidencia del SAP como objetivo del tratamiento de la amiloidosis.

Inventé un cribado de alto rendimiento para buscar moléculas que hicieran lo que quería hacer: eliminar el SAP o evitar que el SAP se uniera a las fibrillas amiloides.

Luego pude convencer a Roche, la compañía farmacéutica en Basilea. Acordaron colaborar en eso. Hicieron un cribado de medicamentos, y encontramos una molécula líder como medicamento potencial para la amiloidosis.

Muy rápida y exitosamente, produjimos un medicamento realmente prometedor destinado a eliminar todo el SAP de los depósitos amiloides.

Solo les permitimos comenzar un programa de descubrimiento de fármacos, eso fue todo. Pero el punto que estoy haciendo es que en ese momento, 10 años después de la sugerencia original—cuando ni siquiera habían oído hablar de la amiloidosis en la década de 1990—las compañías farmacéuticas estaban muy interesadas en el amiloide.

Porque mientras tanto, un hombre llamado George Glenner en América había identificado la proteína que forma los depósitos amiloides en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer.

Yo estaba trabajando en la amiloidosis sistémica, que es muy rara.

Dr. Anton Titov, MD: Pero la enfermedad de Alzheimer es probablemente la cuarta o quinta causa más común de muerte en el mundo desarrollado. Es con mucho la más costosa en términos de coste para la sociedad y las familias.

Dr. Mark Pepys, MD: Estaban muy interesados en un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. El hecho de que yo estuviera principalmente interesado en la amiloidosis era solo un tema secundario para ellos.

Por supuesto, a mí también me gustaría curar la enfermedad de Alzheimer. Estábamos felices de colaborar juntos en eso.

Lo que desarrollamos fue una molécula que parecía un medicamento potencial. Esperábamos que eliminara el SAP de los depósitos amiloides en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer, y también eliminara el amiloide en la amiloidosis sistémica, aunque Roche no estaba tan interesado en eso.

Cuando estábamos listos con el suministro del medicamento, todo el material regulatorio estaba en su lugar. Se había realizado la toxicología. El medicamento resultó ser muy seguro y bien tolerado en animales.

Estábamos listos para hacer un ensayo clínico. La compañía farmacéutica Roche decidió no continuar con el desarrollo por razones que afectan a todas las grandes compañías farmacéuticas: tienen recursos limitados, y los ensayos clínicos son increíblemente caros.

Por lo tanto, decidieron que esta era una idea demasiado especulativa o lo que fuera.

Dr. Anton Titov, MD: Hubo varias razones que no necesitamos detallar, pero decidieron detenerlo.

Dr. Mark Pepys, MD: Pero muy generosamente, nos permitieron continuar estudiando el medicamento en la amiloidosis. No estudiamos este medicamento en la enfermedad de Alzheimer en esa etapa; lo estudiamos solo en la amiloidosis.

Aquí en este centro, dimos el medicamento por primera vez a personas con amiloidosis sistémica. Para nuestro asombro, el SAP desapareció de la circulación sanguínea de pacientes con amiloidosis.

Este no era el propósito de nuestro tratamiento. El propósito era evitar que el SAP se uniera a los depósitos amiloides; queríamos eliminar el SAP que ya estaba en los depósitos amiloides.

Queríamos eliminarlo completamente porque mi hipótesis era que el SAP protege al amiloide de ser degradado. El SAP impide que el amiloide sea eliminado por las células que deberían hacer esto.

Esta sigue siendo mi hipótesis de la amiloidosis. El cuerpo debería eliminar el amiloide de los depósitos.

¡Exactamente! Las células que realizan la eliminación de amiloide no tienen receptores; no existe un mecanismo de reconocimiento para la proteína amiloide sérica (SAP). Así que las células ven un cúmulo de amiloide recubierto por SAP en los tejidos; simplemente parece SAP que las células encuentran en la sangre todos los días.

No les parece anormal a las células. Mi esperanza era—y aún potencialmente es—que teníamos que eliminar toda la SAP, y entonces las células verían estructuras anormales de fibrillas amiloides y eliminarían las fibrillas amiloides en la amiloidosis.

Podemos alimentar fibrillas a células in vitro, en el tubo de ensayo; las eliminan muy bien. Pero no lo hacen en el cuerpo.

Dr. Anton Titov, MD: Así que esa era la hipótesis.

Dr. Mark Pepys, MD: Administramos la medicación a personas con amiloidosis sistémica. Primero se probó en pacientes; no se realizaron ensayos clínicos con voluntarios sanos con esta molécula porque era segura.

En esa era del desarrollo de fármacos, la ley permitía hacerlo. Se probó directamente en pacientes con amiloidosis grave.

La toleraron muy bien; es completamente segura hasta donde sabemos. Ahora tenemos casi 20 años de experiencia con esa medicación; parece ser una molécula muy segura.

Eliminó la SAP de la sangre. Descubrimos un nuevo mecanismo farmacológico: ocurrió porque la medicación entrecruza pares de moléculas de SAP en la sangre y las convierte en un complejo anormal.

Esto es reconocido por las células hepáticas como anormal; el hígado elimina este complejo amiloide anormal.

Tan pronto como se administra esta medicación a las personas, la concentración de SAP en la sangre desciende rápidamente. En un día aproximadamente, la SAP prácticamente desaparece—no se elimina completamente porque el cuerpo sigue produciéndola, pero casi toda desaparece.

Eso fue una sorpresa y un nuevo descubrimiento; fue una nueva invención. Esto nos permitió patentarla.

Dr. Anton Titov, MD: Este es un primer paso esencial para el desarrollo comercial de un nuevo medicamento para curar la amiloidosis.

Dr. Mark Pepys, MD: Esperábamos que este proceso eliminara la SAP del amiloide. Resultó que la medicación no es lo suficientemente potente; no se une a la SAP con afinidad suficientemente alta para competir con éxito con la unión de la SAP al amiloide.

Nuestra medicación elimina la SAP de la sangre; elimina mucha SAP del amiloide porque la interacción amiloide-SAP es reversible. Pero siempre queda algo de amiloide.

Descubrimos varios hallazgos en nuestro ensayo clínico de 30 pacientes con amiloidosis tratados durante uno a dos años.

La medicación es maravillosamente segura. No hubo efectos adversos de la medicación o de la depleción de SAP. Pero los depósitos de amiloide no desaparecieron; esto es lo que queríamos que ocurriera. La amiloidosis no desapareció.

Entonces nos estancamos.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Qué hacer a continuación?

Dr. Mark Pepys, MD: Reflexioné sobre esto. Me permitió tener una idea nueva y diferente—un método principal de terapia para la amiloidosis.

El cuerpo elimina desechos y cosas anormales que entran en el organismo. Esto es el uso de anticuerpos. A veces entran bacterias o virus en el cuerpo; el organismo responde produciendo anticuerpos.

Estos son proteínas específicas que reconocen justo ese objeto anormal. Luego hay muchos mecanismos que involucran muchas otras proteínas, mecanismos complejos y células.

Los anticuerpos pueden desencadenar la eliminación de objetos diana; los anticuerpos se unen a cosas que deben ser eliminadas del cuerpo.

Teníamos un anticuerpo contra la SAP que se dirigiría a los depósitos de amiloide, pero no se podía administrar a personas que aún tenían SAP en su circulación.

Nuestra medicación de molécula pequeña eliminó efectivamente toda la SAP de la sangre, pero no eliminó toda la SAP del amiloide. Permitió por primera vez la posibilidad de administrar anticuerpos contra la SAP para dirigirse a la SAP residual en los depósitos de amiloide.

Podríamos desencadenar procesos fisiológicos de eliminación. Este fue un concepto muy novedoso.

Primero planeamos el experimento en ratones. Podemos inducir depósitos de amiloide en ratones experimentalmente; los ratones son el único modelo experimental manejable para estudiar la amiloidosis.

Nos propusimos hacerlo. Teníamos ratones transgénicos para la SAP humana; son como seres humanos en términos de SAP. Tienen amiloide de ratón con SAP humana.

Podemos administrarles nuestra medicación de molécula pequeña, luego les damos una inyección de anticuerpo y vemos qué ocurre.

Discutimos esto en el laboratorio. Dije a mis colegas sobre la cura de la amiloidosis: "Pueden pasar dos cosas. Los ratones podrían explotar porque produciremos terribles consecuencias de esta reacción en sus órganos llenos de amiloide. O el sistema hará lo que se supone que debe hacer."

Dr. Anton Titov, MD: Esto es eliminar los desechos de la amiloidosis.

Dr. Mark Pepys, MD: Había diseñado el anticuerpo para amiloidosis específicamente para funcionar en la vía de eliminación de desechos. Eso fue lo que ocurrió.

Hicimos el tratamiento; administramos una inyección de anticuerpo a los ratones. Ninguno murió; ninguno se enfermó. Los observamos un mes después; ¡todo el amiloide había desaparecido, como por arte de magia!

Así que eso fue un avance dramático; fue en 2005. Luego tuvimos que explorarlo más y demostrar que era reproducible. Es 100% reproducible; siempre ocurrió en los experimentos.

Luego presentamos patentes sobre el anticuerpo para amiloidosis; podría eventualmente comercializarse.

Finalmente, en 2009, la invención para amiloidosis fue licenciada a GlaxoSmithKline.

Entre los años alrededor de 2000, estábamos administrando por primera vez la medicación CPHPC—este es el nombre de nuestra medicación de molécula pequeña—a pacientes.

Entre entonces y más tarde, Roche había traspasado completamente la molécula pequeña para terapia de amiloidosis a nosotros. Formamos una empresa derivada del University College London; éramos los propietarios.

Pudimos licenciarla junto con las nuevas patentes de la nueva invención.

Dr. Anton Titov, MD: Eso fue a GlaxoSmithKline.

Dr. Mark Pepys, MD: Están desarrollando el tratamiento para amiloidosis para pacientes. Hasta ahora, parece extremadamente prometedor.

El estudio de Fase 1 sobre amiloidosis se reportó en el New England Journal of Medicine en julio de 2015. Mostramos que se administró este tratamiento a pacientes con amiloidosis sistémica.

Una medicación de molécula pequeña llamada CPHPC eliminó la SAP de la sangre; algo de SAP quedó en el amiloide. Se probó una dosis única, y ahora un par de dosis de la medicación para amiloidosis.

Hemos administrado hasta tres dosis a algunos de estos pacientes con amiloidosis. El tratamiento elimina progresivamente el amiloide; eliminó el amiloide dramáticamente del hígado, el bazo, los riñones.

No probamos en ese primer estudio de amiloidosis a pacientes con afectación cardíaca mayor por razones de seguridad, porque este es un tratamiento muy revolucionario e inusual para la amiloidosis.

Nunca se había administrado antes, así que fuimos muy cautelosos. Hasta ahora, la medicación parece ser razonablemente bien tolerada; ha sido segura para tratar la amiloidosis, y ha sido eficaz.

Los planes avanzan para realizar un ensayo clínico de Fase 2 para tratar la amiloidosis. Se centrará en la amiloidosis cardíaca.

Dr. Anton Titov, MD: Esto es lo más importante que necesitamos tratar. Va a convertirse en un medicamento eficaz para curar la amiloidosis.