Esta revisión exhaustiva explora el potencial de los fármacos hipocolesterolemiantes estatinas para desempeñar un papel en el tratamiento del cáncer de mama. Según extensas investigaciones de laboratorio y clínicas, las estatinas parecen reducir el crecimiento de las células del cáncer de mama y podrían disminuir significativamente el riesgo de recidiva del cáncer, especialmente en los cánceres de mama con receptores de estrógenos positivos. Se cree que los efectos beneficiosos actúan a través de múltiples vías biológicas más allá de la simple reducción del colesterol, incluyendo la alteración del metabolismo de las células cancerosas y la contrarrestación de la resistencia a la terapia hormonal. Actualmente, 30 ensayos clínicos están investigando activamente las estatinas específicamente para el tratamiento del cáncer de mama, lo que marca un área prometedora en la investigación oncológica.

¿Podrían los fármacos para el colesterol convertirse en tratamientos para el cáncer de mama? Explorando la ciencia detrás de las estatinas

Tabla de contenidos

• Introducción: El panorama del cáncer de mama
• Cómo podrían actuar las estatinas contra el cáncer
• Estatinas y prevención del cáncer de mama
• Estatinas y riesgo de recidiva del cáncer de mama
• Interacciones entre estatinas y terapia hormonal
• Identificación de qué pacientes podrían beneficiarse más
• Investigación clínica actual y futura
• Conclusiones clave y direcciones futuras
• Información de la fuente

Introducción: El panorama del cáncer de mama

El cáncer de mama sigue siendo el cáncer más común que afecta a las mujeres en todo el mundo, representando más del 25% de todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados en mujeres. La carga global es significativa, con tasas de incidencia que varían drásticamente desde 19,3 casos por cada 100.000 mujeres en África Oriental hasta 89,7 casos por cada 100.000 mujeres en Europa Occidental. Trágicamente, el cáncer de mama ocupa el quinto lugar como causa principal de muerte por cáncer en general y el segundo lugar como causa principal de muerte por cáncer en mujeres específicamente.

Paralelamente al aumento de las tasas de cáncer de mama, la prevalencia del sobrepeso y la obesidad ha aumentado rápidamente en todo el mundo. Esta conexión es importante porque el exceso de peso se asocia con el síndrome metabólico y aumenta el riesgo de numerosas enfermedades, incluido el cáncer de mama. Tener sobrepeso u obesidad no solo influye en la incidencia del cáncer de mama, sino que también empeora el pronóstico después del diagnóstico. Un acompañante común del sobrepeso/obesidad es la hipercolesterolemia (colesterol alto), creando una conexión importante entre el metabolismo del colesterol y la progresión del cáncer de mama que los investigadores están explorando activamente.

Cómo podrían actuar las estatinas contra el cáncer

Las estatinas actúan inhibiendo una enzima crítica llamada HMG-CoA reductasa (HMGCR), que sirve como paso limitante de la velocidad en la vía del mevalonato. Esta vía bioquímica no solo produce colesterol, sino que también crea hormonas esteroideas e isoprenoides no esteroideos que son esenciales para la función celular. Cuando las estatinas bloquean esta vía, crean una cascada de efectos que podría explicar sus potenciales propiedades anticancerígenas.

Las células cancerosas tienen demandas particularmente altas de colesterol porque necesitan producir rápidamente membranas para nuevas células. Mientras que las células normales regulan estrechamente su producción de colesterol, las células cancerosas a menudo pierden esta regulación. La investigación ha demostrado que HMGCR actúa algo así como un "oncogén metabólico", lo que significa que su desregulación puede promover la transformación cancerosa. Los tumores frecuentemente muestran una mayor actividad de HMGCR en comparación con el tejido normal y se vuelven resistentes a los mecanismos de retroalimentación habituales que controlan la producción de colesterol.

La vía del mevalonato parece especialmente importante en tumores con mutaciones en el gen p53, a menudo llamado "el guardián del genoma" por sus actividades supresoras de tumores. En modelos de laboratorio, las células de cáncer de mama con mutaciones p53 mostraron patrones de crecimiento desordenados e invasivos que podían revertirse añadiendo simvastatina (un tipo de estatina). El tratamiento con estatinas redujo el crecimiento tumoral, indujo apoptosis (muerte celular programada) y restauró una arquitectura celular más normal, efectos que se anularon cuando los investigadores añadieron de nuevo los productos de la vía del mevalonato.

Más allá de la producción de colesterol, las estatinas interrumpen la creación de dos isoprenoides críticos: geranilgeranil pirofosfato (GGPP) y farnesil pirofosfato (FPP). Estos compuestos son esenciales para la función adecuada de muchas proteínas, incluyendo proteínas promotoras del cáncer como Ras, Rac y Rho. Al alterar estas vías, las estatinas pueden perjudicar la proliferación, migración y angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan los tumores) del cáncer.

Estatinas y prevención del cáncer de mama

Los investigadores han investigado extensamente si las estatinas podrían reducir el riesgo de cáncer de mama. La conexión biológica parece plausible dada la relación establecida entre la obesidad (a menudo acompañada de colesterol alto) y el aumento del riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, la evidencia epidemiológica ha producido resultados mixtos.

El amplio estudio prospectivo Nurse's Health Study no encontró asociación entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer de mama invasivo, independientemente del tipo específico de estatina o del subtipo histológico del cáncer. Un metaanálisis prominente tampoco encontró efecto protector. Esto no necesariamente significa que las estatinas no tengan potencial preventivo; es posible que puedan prevenir subtipos específicos de cáncer de mama que son particularmente dependientes del metabolismo del colesterol, pero los estudios actuales no han sido diseñados para detectar tales efectos específicos de subtipo.

La investigación futura debería explorar los efectos de las estatinas en ensayos de prevención primaria entre mujeres de alto riesgo e investigar cómo las estatinas podrían afectar a las células epiteliales mamarias normales y a las células del estroma, lo que sería crítico para comprender cualquier papel potencial en la prevención del cáncer de mama.

Estatinas y riesgo de recidiva del cáncer de mama

La evidencia más convincente para las estatinas en el cáncer de mama proviene de estudios sobre el riesgo de recidiva entre supervivientes. Con más de 2,7 millones de supervivientes de cáncer de mama solo en Estados Unidos, encontrar tratamientos preventivos bien tolerados y económicos es una prioridad significativa de salud pública.

Múltiples estudios observacionales han sugerido que el uso de estatinas después del diagnóstico se asocia con un riesgo reducido de recidiva:

• Kwan et al. (2008): Reducción del 33% en la recidiva (HR = 0,67, IC 95%: 0,39-1,13)
• Ahern et al. (2011): Reducción del 27% en la recidiva entre 18.769 supervivientes danesas (HR = 0,73, IC 95%: 0,60-0,89)
• Chae et al. (2011): Reducción del 60% en la recidiva (HR = 0,40, IC 95%: 0,24-0,67)
• Murtola et al. (2014): Reducción del 46% en la recidiva (HR = 0,54, IC 95%: 0,44-0,67)
• Smith et al. (2017): Reducción del 19% en la recidiva (HR = 0,81, IC 95%: 0,68-0,96)

Cuando se combinan mediante metaanálisis, estos estudios muestran que el uso de estatinas se asocia con aproximadamente una reducción del 36% en el riesgo de recidiva del cáncer de mama (riesgo relativo resumido 0,64, IC 95%: 0,53-0,79). Metaanálisis adicionales han mostrado que el uso de estatinas se asocia con una menor mortalidad específica por cáncer de mama (particularmente con estatinas lipofílicas) y una reducción de la mortalidad por todas las causas (tanto con estatinas lipofílicas como hidrofílicas).

Interacciones entre estatinas y terapia hormonal

Esta interacción es particularmente importante para el cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos, que representa la mayoría de los casos. Los inhibidores de la aromatasa (IA), un tratamiento común para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama sensible a hormonas, frecuentemente causan hipercolesterolemia como efecto secundario. Esto es problemático porque el colesterol puede convertirse en 27-hidroxicolesterol (27HC), que actúa como estrógeno y podría contrarrestar los efectos deseados de los IA.

La investigación ha demostrado que la terapia con estatinas reduce tanto el colesterol LDL como los niveles de 27HC. Dentro del amplio estudio Breast International Group (BIG) 1-98, los investigadores encontraron que iniciar medicación hipocolesterolemiante durante la terapia endocrina adyuvante mejoró varios resultados importantes:

• 19% de mejora en la supervivencia libre de enfermedad (HR = 0,79, IC 95%: 0,66-0,95)
• 24% de mejora en el intervalo libre de cáncer de mama (HR = 0,76, IC 95%: 0,60-0,97)
• 26% de mejora en el intervalo libre de recidiva a distancia (HR = 0,74, IC 95%: 0,56-0,97)

Estos efectos beneficiosos fueron aparentes tanto para los inhibidores de la aromatasa como para el tamoxifeno, sugiriendo que el manejo del colesterol durante la terapia endocrina proporciona beneficios clínicos importantes independientemente del enfoque de tratamiento hormonal específico.

Identificación de qué pacientes podrían beneficiarse más

No todas las pacientes con cáncer de mama pueden beneficiarse igualmente de la terapia con estatinas. Los investigadores están trabajando activamente para identificar biomarcadores que puedan predecir qué tumores responderán mejor al tratamiento con estatinas. El biomarcador más prometedor parece ser HMGCR, el objetivo directo de las estatinas.

En un ensayo clínico de fase II, el tratamiento preoperatorio con atorvastatina en dosis alta (80 mg diarios) durante dos semanas mostró actividad biológica medible al reducir la proliferación tumoral específicamente en tumores primarios que expresaban HMGCR. Esto sugiere que medir los niveles de HMGCR podría ayudar a identificar a las pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia con estatinas.

Otros biomarcadores predictivos potenciales incluyen:

• Estado de mutación p53
• Expresión de genes de la vía del mevalonato
• Reguladores transcripcionales YAP/TAZ
• Expresión de CYP27A1 (la enzima que produce 27HC)

La investigación ha mostrado que las mujeres mayores con alta expresión tumoral de CYP27A1 (y presumiblemente altos niveles de 27HC) tienen peor pronóstico, sugiriendo que esto podría ser otro marcador importante para identificar pacientes que podrían beneficiarse de estrategias de reducción del colesterol.

Investigación clínica actual y futura

La evidencia que respalda las estatinas en el tratamiento del cáncer de mama ha crecido lo suficientemente convincente como para que numerosos ensayos clínicos estén ahora en curso. Hasta la publicación de esta revisión, 30 ensayos sobre cáncer de mama/estatinas estaban listados en clinicaltrials.gov, el registro global de ensayos clínicos.

En octubre de 2016, se lanzó el primer ensayo que examina específicamente las estatinas en el cáncer de mama metastásico (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02958852). Este ensayo es particularmente importante porque está diseñado para probar si la expresión de HMGCR puede identificar tumores que responderán al tratamiento con estatinas, un paso crítico hacia enfoques de medicina personalizada.

Investigación adicional está explorando perfiles de transcripción asociados con la sensibilidad del cáncer de mama al tratamiento con estatinas, lo que puede ayudar a descubrir firmas génicas predictivas de la respuesta al tratamiento. El objetivo final es desarrollar paneles de biomarcadores integrales que puedan guiar las decisiones de tratamiento y asegurar que la terapia con estatinas se dirija a las pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse.

Conclusiones clave y direcciones futuras

La evidencia acumulada de estudios de laboratorio, investigación epidemiológica y ensayos clínicos sugiere que las estatinas pueden tener un papel importante que desempeñar en el tratamiento del cáncer de mama más allá de sus efectos tradicionales de reducción del colesterol. Los mecanismos son multifacéticos, involucrando la alteración del metabolismo del colesterol, la interferencia con la prenilación de proteínas, la reducción de metabolitos del colesterol similares al estrógeno y la potencial reversión de la resistencia a la terapia endocrina.

La evidencia más sólida respalda el potencial de las estatinas para reducir el riesgo de recurrencia en el cáncer de mama en estadio inicial, con estudios observacionales que muestran una reducción aproximada del 36% en el riesgo de recurrencia entre los usuarios de estatinas. La interacción con la terapia endocrina parece especialmente prometedora, ya que el tratamiento del colesterol durante el tratamiento hormonal mejora significativamente los resultados clínicos.

Los siguientes pasos críticos incluyen la realización de ensayos controlados aleatorizados (ECA) diseñados específicamente para evaluar las estatinas en el contexto adyuvante del cáncer de mama, prestando especial atención a la incorporación de biomarcadores predictivos en el diseño del ensayo. La investigación traslacional en curso dirigida al descubrimiento de biomarcadores ayudará a identificar qué pacientes con cáncer de mama tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con estatinas, acercándonos a enfoques de tratamiento más personalizados.

Para los pacientes, esta investigación subraya la importancia de discutir el tratamiento del colesterol con su equipo de oncología, especialmente si están recibiendo terapia endocrina. Aunque las estatinas aún no son un tratamiento adyuvante estándar para el cáncer de mama, la creciente evidencia sugiere que podrían convertirse en una parte importante de la atención integral del cáncer de mama en el futuro.

Información de la fuente

Título del artículo original: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
Autores: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
Publicación: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares de la publicación original. Mantiene todos los hallazgos significativos, puntos de datos y conclusiones, haciendo la información accesible para pacientes y cuidadores con formación médica.