Esta revisión exhaustiva examina cuándo y cómo seleccionar los mejores tratamientos para niños con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Las investigaciones demuestran que iniciar terapias biológicas eficaces de forma precoz en la enfermedad de Crohn conduce a resultados significativamente mejores—algunos estudios muestran tasas de remisión del 85% frente al 60% con tratamientos convencionales—mientras que los beneficios para la colitis ulcerosa siguen siendo menos claros. El artículo también explora cómo los médicos pueden predecir qué pacientes necesitan un tratamiento más agresivo y cómo el orden de administración de las medicaciones influye en su efectividad a lo largo del tiempo.
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Elección del Tratamiento Adecuado en el Momento Idóneo para Niños con Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Índice
- Introducción: El Desafío Terapéutico en la EII Pediátrica
- El Momento Idóneo: Terapia Eficaz Precoz
- Tratamiento de una Enfermedad Progresiva
- El Problema de la Terapia Escalonada
- Beneficios de la Terapia Precoz en la Enfermedad de Crohn
- Beneficios de la Terapia Precoz en la Colitis Ulcerosa
- Debatiendo la Definición de "Precoz"
- El Paciente Adecuado: Predicción de la Evolución de la Enfermedad
- Factores Clínicos que Afectan al Pronóstico
- Marcadores Proteicos Disponibles en la Práctica Clínica
- Biomarcadores Predictivos Futuros
- El Fármaco Adecuado: Secuenciación y Elecciones Terapéuticas
- Elección de la Terapia de Primera Línea
- ¿Importa el Orden del Tratamiento?
- Enfoques de Terapia Combinada
- Conclusión y Recomendaciones
- Información de la Fuente
Introducción: El Desafío Terapéutico en la EII Pediátrica
A pesar de contar con más opciones terapéuticas que nunca, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) aún enfrenta un techo significativo en el tratamiento. En los ensayos clínicos, la respuesta a la terapia generalmente no supera el 30% de los pacientes. Muchos pacientes solo encuentran el tratamiento adecuado tras fracasar con múltiples medicamentos, lo que puede ser incapacitante, psicológicamente estresante y causar daño permanente en la pared intestinal.
La solución a este problema reside en la medicina de precisión: seleccionar el paciente adecuado, la terapia adecuada, el momento idóneo, la dosis correcta y la estrategia de monitorización apropiada. Este artículo se centra en el proceso crítico de emparejar al paciente adecuado con la terapia adecuada en el momento idóneo, con especial atención a la EII pediátrica, donde a menudo faltan datos específicos en comparación con los estudios en adultos.
El Momento Idóneo: Terapia Eficaz Precoz
El momento de iniciar el tratamiento juega un papel crucial en el manejo efectivo de la EII. El enfoque ha cambiado de la terapia tradicional "escalonada" (comenzando primero con medicamentos menos efectivos) a la terapia "eficaz precoz" (utilizando tratamientos más potentes desde el inicio para pacientes apropiados).
Tratamiento de una Enfermedad Progresiva
La EII, que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, es una enfermedad crónica progresiva que causa daño irreversible en la pared intestinal. Los tratamientos actuales se centran en reducir la inflamación pero no pueden revertir el daño existente en la pared intestinal. Esta progresión natural a menudo conduce a complicaciones que requieren cirugía.
En la enfermedad de Crohn, la fibrosis (formación de tejido cicatricial) es una complicación bien conocida que conduce a estenosis (estrechamientos) que afectan a un tercio de los pacientes en algún momento. La enfermedad de Crohn de inicio pediátrico típicamente presenta un fenotipo más severo que la de inicio en adultos, lo que sugiere que los niños podrían beneficiarse aún más de una terapia agresiva precoz para prevenir el daño por inflamación crónica dada su mayor duración de la enfermedad.
La colitis ulcerosa solo recientemente ha sido reconocida como progresiva. Más de la mitad de los pacientes con CU experimentarán extensión de la enfermedad, y una pequeña proporción desarrollará estenosis fibróticas colónicas. La duración, severidad y actividad de la enfermedad se han asociado con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal.
El Problema de la Terapia Escalonada
Históricamente, la EII se trataba con terapia "escalonada", requiriendo el fracaso de medicamentos menos efectivos como mesalazina y tiopurinas antes de iniciar biológicos, incluso para pacientes con enfermedad moderada a severa. La evidencia ahora muestra que este enfoque hace que los pacientes pierdan una importante "ventana de oportunidad" para alterar permanentemente el curso de su enfermedad al controlar rápidamente la inflamación.
A pesar de este entendimiento, la terapia escalonada sigue siendo común. Un amplio estudio de base de datos de reclamaciones de EE.UU. (28.119 pacientes con CU y 16.260 con EC) de 2008-2016 encontró que menos del 1% de los pacientes con CU y menos del 5% de los pacientes con EC recibieron biológicos de primera línea. En cambio, el 61% de los pacientes con CU comenzaron con monoterapia con ácido 5-aminosalicílico, y el 42% de los pacientes con EC comenzaron con monoterapia con corticosteroides.
Las compañías de seguros a menudo imponen terapia escalonada contra el consejo de los proveedores. Una encuesta de 2016 de la Crohn's and Colitis Foundation encontró que el 40% de los pacientes fueron forzados por su compañía de seguros a seguir terapia escalonada contra la recomendación de su proveedor.
Beneficios de la Terapia Precoz en la Enfermedad de Crohn
Múltiples estudios demuestran claros beneficios de la terapia eficaz precoz para la enfermedad de Crohn:
- Estudio PRECiSE 2: Los pacientes tratados dentro del año posterior al diagnóstico tuvieron una tasa de respuesta del 90% versus 57% para aquellos diagnosticados 5+ años antes
- Ensayo CHARM: Los pacientes con duración de la enfermedad menor de 2 años tuvieron una tasa de remisión del 43% versus 30% (2-5 años) y 28% (>5 años)
- Ensayo CALM: Los pacientes con diagnóstico precoz que alcanzaron remisión profunda tuvieron una disminución del 81% en resultados adversos a los 3 años
- Consorcio VICTORY: Los pacientes con EC con duración de la enfermedad ≤2 años tuvieron mejor respuesta a vedolizumab
- Estudio LOVE-CD: Los pacientes con EC precoz (<2 años) mostraron remisión endoscópica significativamente mejor (45% vs 15%) y remisión clínica libre de esteroides combinada con remisión endoscópica (47% vs 16%) con vedolizumab
Los ensayos prospectivos aleatorizados controlados también apoyan la terapia precoz. Un ensayo aleatorizó pacientes con EC recién diagnosticados a terapia combinada precoz (infliximab + tiopurina) o tiopurina sola. La terapia precoz con infliximab condujo a que el 62% alcanzara remisión clínica al año versus 42% con tiopurina sola.
El ECA por clusters REACT-1 (n=1.982) mostró que la terapia escalonada acelerada redujo complicaciones graves y la necesidad de hospitalización o cirugía.
Los datos específicos pediátricos apoyan firmemente la terapia biológica precoz:
- Cohorte RISK (n=1.813): El tratamiento precoz con anti-TNF fue superior al tratamiento precoz con inmunomodulador para alcanzar remisión al año (85,3% vs 60,3%; Riesgo Relativo: 1,41)
- Estudio surcoreano (n=31): Las tasas de recaída mejoraron con infliximab iniciado justo después del diagnóstico versus después de fracasar con terapia convencional (21% de mejora en tasas libres de recaída a 3 años)
- Ensayo multicéntrico europeo (n=100): El infliximab de primera línea mejoró la remisión endoscópica a corto plazo a 10 semanas (59% vs 17%), la remisión a largo plazo sin escalada a 52 semanas (41% vs 15%), y los resultados de crecimiento
Beneficios de la Terapia Precoz en la Colitis Ulcerosa
En contraste con la enfermedad de Crohn, los datos no apoyan de manera convincente la terapia eficaz precoz para la colitis ulcerosa:
- Estudio de Murthy et al (n=213): Una mayor duración de la enfermedad se asoció con mayor remisión libre de esteroides al año (OR ajustado=2,1 por aumento de 10 años) y menor riesgo de colectomía (HR ajustado=0,49 por aumento de 10 años)
- Estudio de Mandel et al (n=42): Sin beneficio de la exposición precoz a anti-TNF (dentro de 3 años desde el diagnóstico)
- Consorcio VICTORY: Sin mejora en la respuesta a vedolizumab en pacientes con CU con duraciones de enfermedad más cortas
- Estudio LOVE-UC: Sin diferencia en las tasas de remisión a la semana 26 entre pacientes con CU precoces (<4 años) y tardíos (>4 años) (49% vs 43%)
Los datos pediátricos son casi inexistentes sobre este tema. Un estudio de 121 niños con CU comparó resultados con inicio temprano versus tardío de azatioprina y no encontró diferencias en tasas de cirugía, hospitalización, escalada terapéutica, extensión de la enfermedad o episodios de colitis aguda grave.
La literatura disponible es retrospectiva y principalmente en adultos, pero consistentemente muestra ningún beneficio claro para la terapia precoz en CU. Un ensayo prospectivo europeo activo (SPRINT) pretende examinar los beneficios de la terapia precoz en CU adulta, pero siguen siendo necesarios ensayos pediátricos.
Debatiendo la Definición de "Precoz"
Persiste desacuerdo sobre qué constituye EII "precoz". Algunos expertos sugieren 2 años desde el diagnóstico, pero esto difiere de otras enfermedades como artritis reumatoide donde se describen intervalos mucho más cortos (3 meses). Los largos retrasos en el diagnóstico de EII complican aún más esta definición, ya que 2 años después del diagnóstico pueden traducirse en 5 años después del inicio de la enfermedad.
El Paciente Adecuado: Predicción de la Evolución de la Enfermedad
Para emparejar la terapia adecuada con el paciente adecuado inmediatamente, definir el pronóstico del paciente es crítico. La práctica actual combina factores clínicos con marcadores de laboratorio tradicionales, con creciente investigación expandiendo estas herramientas pronósticas.
Factores Clínicos que Afectan al Pronóstico
En pediatría, la edad más joven al diagnóstico se asocia con mayor riesgo de recaídas y recurrencias tanto en CU como en EC. La localización/extensión de la enfermedad también afecta los resultados:
- Enfermedad de Crohn: Los fenotipos de enfermedad perianal, ileocolónica y de tracto superior se asocian con cursos más severos
- Colitis ulcerosa: La colitis extensa conlleva mayor riesgo de colectomía
- La enfermedad progresiva (complicaciones en EC, extensión en CU) predice resultados negativos
Las manifestaciones extraintestinales (MEI) y las enfermedades inflamatorias inmunomediadas concomitantes (EIIM) también indican peor pronóstico. Una revisión sistemática de 93 estudios encontró que pacientes con EII y otra EIIM tenían mayor riesgo de colitis extensa/pancolitis (RR 1,38) y cirugías relacionadas con EII (RR 1,17). Otro estudio encontró que la EIIM preexistente era un factor de mal pronóstico (OR 3,71 para riesgo quirúrgico).
Marcadores Proteicos Disponibles en la Práctica Clínica
Dos marcadores clásicos de EII son la proteína C reactiva (PCR) y la calprotectina fecal (CF). Aunque principalmente marcadores de actividad de la enfermedad, también se relacionan con el pronóstico:
- Elevaciones de PCR se asocian con mayor necesidad de cirugía tanto en EC como CU, incluso durante remisión clínica en EC
- Calprotectina fecal mejora las limitaciones de la PCR para detectar inflamación intestinal
- Mediciones seriadas de CF pueden predecir progresión/recaída de la enfermedad
Las respuestas serológicas a patógenos entéricos y autoantígenos también muestran valor predictivo:
- Anticuerpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA)
- Anticuerpo contra flagelina (CBir1)
- Autoanticuerpos contra factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF)
- Anticuerpo antineutrófilo perinuclear (pANCA)
En un amplio estudio prospectivo pediátrico de EC, la positividad para más antígenos antimicrobianos se asoció con progresión más rápida a enfermedad complicada. La alta expresión de autoanticuerpos contra GMCSF se asocia con EC complicada, y estos anticuerpos pueden elevarse antes del diagnóstico de la enfermedad.
Biomarcadores Predictivos Futuros
Numerosos marcadores predictivos están en desarrollo a través de varios campos 'ómicos:
- Cohorte RISK (enfermedad de Crohn pediátrica): Se identificó una firma transcriptómica del tejido de la matriz extracelular que predice la estenosis en un plazo de 3 años.
- Cohorte PROTECT (colitis ulcerosa pediátrica): Se identificaron dos firmas génicas predictivas de la gravedad y la respuesta terapéutica.
- Análisis de sangre validado: El panel de perfil de expresión génica de linfocitos T CD8+ clasifica a los pacientes en grupos de bajo y alto riesgo (nota: el uso de corticoides puede afectar los resultados).
Los estudios genómicos han identificado cuatro loci vinculados al pronóstico, distintos de los loci de susceptibilidad. Se han examinado las puntuaciones de riesgo poligénico y los polimorfismos de NOD2, aunque ninguno se asoció con comportamiento estenosante o fistulizante en la enfermedad de Crohn pediátrica en la cohorte RISK.
Se están desarrollando firmas del microbioma, metabolómica y glicómica para informar sobre el pronóstico. Los métodos basados en redes pueden integrar datos multiómicos para identificar subtipos personalizados de la enfermedad y terapias ideales.
El Fármaco Adecuado: Secuenciación y Elecciones de Tratamiento
Tomar decisiones basadas en datos sobre la terapia de primera línea ha sido históricamente difícil debido a la falta de ensayos comparativos directos, aunque esto está cambiando.
Elección de la Terapia de Primera Línea
Ensayos recientes directos proporcionan datos comparativos valiosos:
- Ensayo VARSITY (n=769 pacientes con colitis ulcerosa): Vedolizumab mostró resultados superiores a un año frente a adalimumab (remisión clínica: 39% vs 23%; mejoría endoscópica: 40% vs 28%).
- Ensayo SEAVUE (n=386 pacientes con enfermedad de Crohn): No hubo diferencias significativas entre ustekinumab y adalimumab, aunque se observó una tendencia hacia una mejor respuesta endoscópica con ustekinumab.
- Otros ensayos recientes: No hubo diferencias significativas entre etrolizumab e infliximab, ni entre adalimumab y los comparadores.
- Guselkumab frente a ustekinumab: El bloqueador de IL-23 comparado con el bloqueador de IL-12/23 no mostró diferencias significativas, posiblemente debido a problemas de potencia estadística.
¿Importa el Orden del Tratamiento?
A medida que nuevas terapias se incorporan a las opciones de tratamiento de la EII, comprender el impacto de la secuencia terapéutica se vuelve cada vez más importante. La respuesta a la terapia de primera línea sigue siendo relativamente baja—aproximadamente un tercio de los pacientes permanece con su primer biológico durante el seguimiento, mientras que dos tercios cambian a otra terapia.
La mayoría de los datos sobre terapias más nuevas examinan su efecto tras el fracaso de anti-TNF. Las terapias de segunda línea y posteriores comúnmente muestran una efectividad disminuida, subrayando la importancia de la elección de la terapia de primera línea.
Los estudios que examinan vedolizumab y ustekinumab tras fracaso de anti-TNF muestran resultados mixtos:
- Dos estudios apoyaron la superioridad de ustekinumab sobre vedolizumab tras fracaso de anti-TNF.
- Un estudio no reportó diferencias significativas cuando se usaron en tercera línea tras anti-TNF y luego ya sea vedolizumab o ustekinumab.
Los medicamentos anti-IL23 (risankizumab, mirikizumab, guselkumab) pueden no tener una efectividad disminuida tras fracaso biológico previo. Los no respondedores a anti-TNF muestran una regulación al alza de IL23p19, IL23R e IL17A, sugiriendo una explicación biológica para estas observaciones.
Los niños con enfermedad de Crohn temprana muestran niveles significativamente más altos de ARN mensajero de IL12p40 e IL12Rb2 y producción de INF-g por linfocitos T en comparación con la enfermedad de Crohn tardía, sugiriendo que IL-12 puede ser una vía importante en la enfermedad temprana y la enfermedad refractaria a anti-TNF.
Los inhibidores de JAK (tofacitinib, upadacitinib) mantienen su efectividad tras fracaso biológico, posiblemente debido a mecanismos de eliminación diferentes a los de las terapias biológicas. Sin embargo, otras moléculas pequeñas (moduladores del receptor S1P) no funcionan tan bien tras múltiples fracasos biológicos.
Enfoques de Terapia Combinada
El uso racional temprano de terapias combinadas puede mejorar las tasas de respuesta y remisión al dirigirse a vías biológicas complementarias. El estudio SONIC describió famosamente la superioridad de la combinación tiopurina + anti-TNF, aunque ha perdido favor ya que la monoterapia optimizada permite evitar los efectos adversos de las tiopurinas.
Existen datos observacionales sobre otros enfoques de combinación tanto en adultos como en pediatría. El ensayo VEGA (n=214) comparó la combinación golimumab + guselkumab frente a monoterapia para colitis ulcerosa moderada a grave. La mejoría endoscópica fue más probable con la terapia combinada, sin mayores eventos adversos. El estudio EXPLORER examinó la combinación vedolizumab + adalimumab + metotrexato.
Conclusión y Recomendaciones
La evidencia apoya firmemente la terapia efectiva temprana para la enfermedad de Crohn pediátrica, con múltiples estudios que muestran resultados significativamente mejorados, incluyendo mayores tasas de remisión (85,3% vs 60,3% con terapia convencional), mejor crecimiento y reducción de complicaciones. Los beneficios parecen menos claros para la colitis ulcerosa, donde los datos no respaldan de manera convincente el tratamiento agresivo temprano.
Predecir qué pacientes necesitan terapia agresiva temprana implica evaluar factores clínicos (edad al diagnóstico, localización de la enfermedad, manifestaciones extraintestinales) y biomarcadores disponibles (PCR, calprotectina fecal, marcadores serológicos). Las tecnologías ómicas emergentes prometen capacidades de pronóstico mejoradas.
La secuenciación del tratamiento importa, siendo la elección de la terapia de primera línea particularmente importante, ya que las terapias posteriores a menudo muestran efectividad reducida. Los ensayos directos están proporcionando cada vez más datos para informar estas decisiones, aunque se necesita más investigación específica para pediatría.
Para las familias que navegan por las decisiones de tratamiento de la EII pediátrica, esta investigación enfatiza:
- La evaluación temprana de la gravedad y el pronóstico de la enfermedad es crítica.
- La enfermedad de Crohn a menudo se beneficia de la terapia biológica más temprana.
- Las barreras del seguro para el tratamiento adecuado siguen siendo un desafío significativo.
- Las decisiones de secuenciación del tratamiento deben considerar los resultados a largo plazo.
- El monitoreo continuo y el ajuste de la terapia son esenciales.
Información de la Fuente
Artículo Original: "Elegir la Terapia Adecuada en el Momento Adecuado para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Pediátrica: ¿Importa la Secuencia?" por Elizabeth A. Spencer, MD, MSc
Publicación: Gastroenterology Clinics of North America, Volumen 52, 2023, Páginas 517-534
Nota: Este artículo amigable para el paciente se basa en investigación revisada por pares y mantiene el contenido completo y los datos de la publicación científica original, haciéndolo accesible para pacientes y familias afectadas por la enfermedad inflamatoria intestinal.