Terapia hormonal y riesgo de cáncer de mama: estrógenos, progestágenos y factores ambientales

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• Estrógenos como promotores del cáncer
• Evaluación del riesgo de estrógenos ambientales
• Progestágenos y riesgo de cáncer de mama
• Hallazgos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer
• Recomendaciones sobre terapia hormonal
• Transcripción completa

Estrógenos como promotores del cáncer

El Dr. Marc Lippman, MD, explica que los estrógenos funcionan principalmente como promotores del cáncer de mama en lugar de carcinógenos directos. Utiliza una analogía histórica de carcinógenos y promotores procedente de experimentos con piel de oreja de ratón. Una dosis baja no cancerígena de un carcinógeno combinada con irritación física (el promotor) resultó en cáncer. De manera similar, los estrógenos promueven el crecimiento de células mamarias que ya han sufrido daño genético.

El Dr. Lippman proporciona un ejemplo clínico contundente con portadoras de mutaciones BRCA. Estas mujeres tienen un riesgo vital del 90% de desarrollar cáncer de mama. Sin embargo, si se someten a una ooforectomía (castración), que elimina la principal fuente de estrógenos endógenos, su riesgo de cáncer de mama se vuelve mínimo. Esto demuestra cómo la promoción estrogénica es necesaria para la manifestación de la predisposición genética subyacente.

Evaluación del riesgo de estrógenos ambientales

La conversación con el Dr. Anton Titov, MD, se dirige hacia los peligros ambientales que imitan al estrógeno, como los presentes en recibos de papel térmico y botellas de plástico. El Dr. Marc Lippman, MD, reconoce que estos compuestos son reales pero se muestra escéptico sobre su contribución cuantitativa al riesgo de cáncer de mama en el estilo de vida occidental. Señala estudios sobre mujeres asiáticas, donde el alto consumo de soja (una fuente de fitoestrógenos) no muestra diferencias significativas en el riesgo de cáncer de mama comparado con aquellas con bajo consumo.

El Dr. Lippman sugiere que el potente efecto de los estrógenos endógenos de la mujer probablemente supera el impacto de estas menores exposiciones ambientales. Destaca una excepción importante: algunos estrógenos, como el notorio dietilestilbestrol (DES), pueden formar aductos de ADN y actuar como verdaderos carcinógenos, no solo como promotores. Esto subraya la complejidad matizada de los diferentes compuestos estrogénicos.

Progestágenos y riesgo de cáncer de mama

El Dr. Marc Lippman, MD, identifica a los progestágenos como un factor principal en el aumento del riesgo de cáncer de mama. Explica el contexto histórico: la terapia solo con estrógenos aliviaba los síntomas menopáusicos pero causaba un aumento dramático en el cáncer de endometrio. Añadir progestágenos tenía la intención de proteger el revestimiento uterino, lo cual logró con éxito.

Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en el útero, los progestágenos estimulan el crecimiento en el tejido mamario. El Dr. Lippman cita evidencia que muestra que las tasas de división celular en la mama son más altas durante la fase lútea del ciclo menstrual, cuando los niveles de progesterona están elevados. Además, se demostró que la terapia de reemplazo hormonal que contiene estrógenos más progestágenos aumenta la densidad mamaria en las mamografías, un marcador de proliferación.

Hallazgos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer

El Dr. Marc Lippman, MD, analiza los cruciales ensayos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative, WHI), que proporcionaron evidencia definitiva sobre los riesgos de la terapia hormonal. El primer ensayo aleatorizó a mujeres posmenopáusicas para recibir placebo o terapia combinada de estrógenos más progestágenos. Los resultados fueron sorprendentes: tras cinco años de uso, la incidencia de cáncer de mama se había duplicado en el grupo de terapia hormonal.

Un segundo ensayo de la WHI se centró en mujeres que se habían sometido a histerectomías. Estas mujeres fueron aleatorizadas para recibir terapia solo con estrógenos (Premarin) o placebo. En este estudio, no hubo aumento en el riesgo de cáncer de mama asociado con el estrógeno solo. Esta diferencia crítica confirmó que el componente de progestágeno era el principal impulsor del aumento del riesgo de cáncer de mama observado en el primer ensayo.

Recomendaciones sobre terapia hormonal

Basándose en la evidencia, el Dr. Marc Lippman, MD, ofrece una opinión clínica firme sobre la terapia hormonal. Afirma que los progestágenos son "fármacos terribles para la promoción del cáncer de mama" y no deberían administrarse a la mayoría de las personas. Enfatiza que también son perjudiciales para la salud vascular y el riesgo de cardiopatía.

La conversación con el Dr. Anton Titov, MD, subraya la importancia de comprender los mecanismos de promoción del cáncer. Para mujeres preocupadas por el riesgo de cáncer de mama, especialmente aquellas con antecedentes familiares o predisposición genética, evitar la terapia combinada de estrógenos-progestágenos es crucial. Los hallazgos refuerzan por qué los inhibidores de la aromatasa y el tamoxifeno, que bloquean los efectos del estrógeno, son efectivos para prevenir la recurrencia del cáncer al eliminar la señal de promoción.

Transcripción completa

Dr. Marc Lippman, MD: Pero también existen miméticos de estrógenos y peligros ambientales en el entorno de los que se habla. Incluso he leído que hay miméticos de estrógenos en el papel térmico. Así que tomas tu tarjeta de embarque, que es papel térmico; tomas un recibo de la tienda de comestibles, tiene papel térmico.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Qué hay sobre los peligros ambientales que imitan a las hormonas estrogénicas?

Dr. Marc Lippman, MD: Sí, esta es una pregunta muy importante. Pero tiendo a ser relativamente escéptico. Estoy de acuerdo en que los estrógenos ambientales son reales. Son las cosas que entran en las botellas de plástico. Hay todo tipo de cosas. Investigadores muy destacados han demostrado estas cosas. Esa no es la cuestión.

La cuestión es, ¿cómo contribuyen cuantitativamente al riesgo de cáncer de mama? Una forma de abordarlo es observar entornos donde las personas están expuestas a estas cosas. Así que uno de los principales estrógenos ambientales fueron los productos similares a la soja procedentes de la soja y cosas por el estilo.

Pero si observas, por ejemplo, a mujeres asiáticas que consumen o no productos de soja, no hay diferencia en el riesgo de cáncer de mama. Y probablemente, en mi opinión, al menos en un estilo de vida occidental, estos estrógenos ambientales relativamente pequeños son superados por los estrógenos endógenos. Es como un lunar en el cuello. Simplemente no creo que añada demasiado.

Pero eso podría quedar por demostrar. Y diría que es una cuestión potencialmente aún abierta. Hay otra cosa que necesitamos discutir para responder honestamente a tu pregunta. Y es que necesitas entender que los estrógenos se consideran fundamentalmente promotores del cáncer.

Para entender de qué hablo, hay que remontarse a la literatura que distingue entre un carcinógeno y un promotor. Por definición, un carcinógeno es algo que causa cáncer. Y usualmente, es algo que causa daño en el ADN. Un ejemplo clásico, que quizá recuerdes de la epidemiología, fue el de los deshollinadores.

Durante mucho tiempo en Inglaterra en los siglos XVII y XVIII, todos los deshollinadores contrajeron cáncer de piel escrotal. ¿Y por qué contrajeron cáncer? Porque subían y bajaban por chimeneas, entraban en contacto con alquitranes de carbón, que contienen sustancias nocivas. Y no se duchaban tan bien como podrían. Se acumulaban en ciertas partes de las superficies de su cuerpo, y todos contrajeron cáncer. Eso tiene perfecto sentido, vale.

Y así la gente empezó a estudiar eso. Estos son datos de los años 50 y 60, pero es una literatura maravillosa. Es fascinante. Y uno de los modelos que utilizaron fue la piel de la oreja de ratón. Los ratones tienen orejas pequeñas, y pintaban estas orejas con todos estos carcinógenos. Y efectivamente, los ratones contraían cáncer de piel en las orejas.

E hicieron muchas relaciones de estructura-actividad, diferentes cantidades, diferentes dosis. Y eventualmente, podías encontrar una dosis para la mayoría de estos carcinógenos si pintabas menos y menos. Finalmente en los animales, como era de esperar, no producía cáncer. Así que tenías una relación dosis-respuesta, ¿verdad?

Luego hicieron cosas interesantes. Pintaron una dosis de este carcinógeno en la oreja a una dosis baja que no causaría cáncer. Y luego empezaron a hacer esto. Rotaban la oreja o la rascaban. Todos los animales contrajeron cáncer de oreja. Pero si no administraban la dosis baja del carcinógeno, y solo rascaban e irritaban la oreja, no contraían cáncer.

Así que el rascado y la irritación eran un promotor del efecto del carcinógeno. En ese mismo sentido, los estrógenos promueven eventos genéticos que ya ocurren en las mujeres. Por ejemplo, la prueba formal de esto es que las mujeres portadoras de mutaciones BRCA, mujeres que tienen el gen del cáncer de mama, tienen un 90% de probabilidad de contraer cáncer de mama a lo largo de su vida.

Si esas mujeres son castradas—no lo estoy recomendando—pero si resultan ser castradas, su riesgo de cáncer de mama es mínimo porque los estrógenos no están allí para promover el evento genético [mutación BRCA]. Vale.

¿Por qué te he contado esta larga historia? Una, es interesante, pero número dos, te conté esta historia porque ahora vuelve a los estrógenos ambientales. Algunos estrógenos ambientales no son solo promotores que hacen crecer la glándula mamaria. Pero algunos de ellos forman aductos de estrógeno-ADN.

Algunos estrógenos forman aductos en el ADN y son dirigidos a lugares incorrectos. Porque estos estrógenos se unen al receptor de estrógeno, se translocan al núcleo. Estos estrógenos van a sitios transcripcionalmente activos. Y porque algunos de ellos son catecolestrógenos, pueden causar mutaciones en el ADN. Se unen al ADN, lo que explica por qué un estrógeno diferente fue notorio, el dietilestilbestrol (DES).

El dietilestilbestrol (DES) causó cánceres en mujeres, no porque promoviera tumores. El dietilestilbestrol (DES) causó aductos de ADN. Era un verdadero carcinógeno. Muy interesante.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Qué hay sobre la progesterona?

Dr. Marc Lippman, MD: Es interesante. Sí, es una historia fascinante. Y ciertamente te habla de la complejidad por un lado, pero la simplicidad por el otro. Cierto, y ciertamente explica exactamente por qué explica por qué los estrógenos son promotores, en el mismo sentido que una dosis baja de carcinógeno causará cáncer de piel en la oreja del ratón.

Si tienes exposición a ciertos carcinógenos, puedes eliminar la promoción estrogénica con un inhibidor de la aromatasa o un fármaco similar al tamoxifeno. No contraes cáncer porque no estás promoviendo el cáncer. Estás planteando un punto extremadamente importante. Un punto interesante.

Hace mucho tiempo, la gente intentaba aliviar los síntomas menopáusicos en mujeres, y les administraban estrógenos cuando los estrógenos de la mujer desaparecían naturalmente. Y descubrieron que cuando administraban estrógenos a las mujeres, como Premarin—maravillosas noticias, las mujeres se sentían genial. Se sentían genial. No tenían síntomas menopáusicos. Sus sofocos desaparecían. Estaban felices y todo iba bien en el mundo, excepto que todas contrajeron cáncer de endometrio.

Eran efectivamente cánceres de bajo grado y fácilmente tratables. Pero el riesgo de contraer cáncer de endometrio se disparaba cuando empezabas a administrar estrógenos a las mujeres porque promovían el crecimiento del endometrio en el útero. Así que, alguna persona sabia dijo, ¿por qué no les damos estrógenos más progestágenos?

Porque todos sabemos que en el ciclo menstrual normal, el endometrio proliferativo que tienes durante la primera mitad del ciclo menstrual se convierte en un endometrio no proliferativo, de fase secretora, cuando recibes progestágenos durante la fase lútea de tu ciclo menstrual. Y luego cuando se detiene, expulsas tu endometrio, y una mujer tiene su menstruación. Todo bien en el mundo.

Así que todo el mundo decía que no había problema. Simplemente demos estrógenos a las mujeres para que se sientan bien. Y además, administrémosles progestágenos para que no desarrollen cáncer de endometrio. Tiene todo el sentido. Excepto que no es cierto. No desarrollan cáncer de endometrio, pero sí presentan más casos de cáncer de mama.

Porque, a diferencia del útero, los progestágenos estimulan el crecimiento de la mama normal. Así que si se realizan pequeñas biopsias con aguja de la mama y se mide la división celular, las tasas mitóticas en la mama de una mujer premenopáusica, son más altas durante la fase lútea de su ciclo menstrual. Aumentan. Así que ya se sabía hace décadas que los progestágenos probablemente estimularían la mama.

Además, en ensayos aleatorizados realizados hace muchos años, se demostró que la densidad mamaria, un signo de proliferación en la mamografía, aumentaba cuando se administraba a las mujeres estrógenos más progestágenos, en comparación con estrógenos solos. Así que era totalmente predecible.

Fue entonces cuando finalmente alguien se decidió a realizar el ensayo de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative, WHI). Aleatorizó a 8000 mujeres posmenopáusicas para recibir placebo o a 8000 mujeres posmenopáusicas para recibir estrógenos más progestágenos. El triste resultado de ese estudio fue que, tras cinco años de estrógenos más progestágenos, la llamada terapia hormonal sustitutiva, la incidencia de cáncer de mama se duplicó.

Así que los estrógenos más progestágenos son medicaciones terribles en cuanto al riesgo de cáncer de mama. Curiosamente, las mujeres que ya se habían sometido a una histerectomía y para las que no había razón para administrar progestágenos, porque no había útero que estimular. Se realizó un segundo ensayo de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHI), en el que se aleatorizó a mujeres que se habían sometido a histerectomía para recibir Premarin y estrógenos frente a nada.

Y, de forma curiosa y maravillosa, en ese estudio no hubo aumento del riesgo de cáncer de mama con Premarin solo. Así que el verdadero factor de riesgo son los progestágenos. Los progestágenos son medicaciones terribles para la promoción del cáncer de mama. Además, son pésimos para la vasculatura y la cardiopatía. Simplemente no deberían administrarse a nadie, en general, es lo que pienso.