Pruebas genéticas para el riesgo de trombosis: ¿Cuándo son realmente útiles?

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• Explicación de las mutaciones trombofílicas más frecuentes
• Recomendaciones y guías de cribado
• Utilidad clínica de los resultados de las pruebas
• Riesgos de las pruebas genéticas en personas asintomáticas
• Consejos prácticos para situaciones de alto riesgo
• Transcripción completa

Explicación de las mutaciones trombofílicas más frecuentes

El Dr. Pier Mannucci, MD, describe las mutaciones genéticas más frecuentes asociadas a un mayor riesgo de trombosis venosa. Se trata de mutaciones de ganancia de función en factores de coagulación. La mutación del Factor V Leiden da lugar a un Factor V hiperactivo, lo que provoca una formación excesiva de coágulos. Una mutación del gen de la protrombina causa una sobreproducción de trombina, la enzima final de la cascada de coagulación.

El Dr. Mannucci, MD, subraya una distinción crucial. Estas mutaciones son factores de riesgo, no garantías de enfermedad. Aumentan el riesgo relativo, pero el riesgo absoluto de un evento trombótico sigue siendo bajo para la mayoría de los portadores. Señala que estas mutaciones son notablemente frecuentes, presentes en aproximadamente el 6% de la población general en países occidentales.

Recomendaciones y guías de cribado

El Dr. Pier Mannucci, MD, describe escenarios claros en los que no se recomienda la prueba genética. No es necesario realizar un cribado poblacional en individuos sanos. Tampoco se aconseja realizar pruebas en personas que enfrentan situaciones transitorias de alto riesgo, como una cirugía mayor como la artroplastia de cadera.

Aborda específicamente una derivación frecuente. Los ginecólogos a veces solicitan pruebas en mujeres jóvenes antes de prescribir píldoras anticonceptivas combinadas de estrógeno y progesterona. El Dr. Mannucci, MD, afirma que las guías no respaldan esta práctica. El riesgo de mutación es demasiado raro para justificar un cribado universal. El riesgo de trombosis por el embarazo en sí es comparable al riesgo de los anticonceptivos para los portadores de mutaciones.

Utilidad clínica de los resultados de las pruebas

Una razón principal contra las pruebas rutinarias es su falta de impacto en el tratamiento del paciente. El Dr. Mannucci, MD, explica que descubrir una mutación trombofílica después de un coágulo no altera el tratamiento. La duración de la terapia anticoagulante sigue siendo la misma independientemente del estado genético del paciente.

El principal valor de la prueba suele ser psicológico, respondiendo al "por qué" de un evento trombótico, especialmente en pacientes jóvenes. Sin embargo, el Dr. Mannucci, MD, advierte que una prueba negativa no descarta otras causas. A menudo, no se encuentra una causa única. Concluye que estas pruebas son "bastante inútiles" para guiar la terapia o predecir el riesgo futuro.

Riesgos de las pruebas genéticas en personas asintomáticas

El Dr. Pier Mannucci, MD, destaca desventajas significativas de realizar pruebas en individuos sin síntomas. Un resultado positivo puede crear una "etiqueta de rasgo genético", causando ansiedad y miedo innecesarios. Esto es particularmente preocupante en niños, ya que las pruebas los etiquetan con una condición que no es una enfermedad.

Comparte datos convincentes de un estudio en centenarios. La prevalencia de estas mutaciones fue del 6%, idéntica a la de la población general. Esto demuestra que los portadores pueden vivir vidas extremadamente largas y saludables. Las mutaciones incluso pudieron ofrecer una ventaja de supervivencia histórica al reducir el sangrado fatal durante el parto o las lesiones.

El Dr. Mannucci, MD, también advierte sobre descubrimientos familiares inesperados. Si los padres de un paciente dan negativo para una mutación que el paciente tiene, puede plantear preguntas difíciles sobre la paternidad. Esto ilustra las consecuencias no deseadas de buscar información genética sin una indicación médica sólida.

Consejos prácticos para situaciones de alto riesgo

El Dr. Pier Mannucci, MD, ofrece orientación práctica para manejar el riesgo de trombosis. Utiliza el ejemplo de un viajero de larga distancia con múltiples factores de riesgo. Su recomendación es firmemente contraria a la medicación profiláctica como la heparina de bajo peso molecular o la aspirina.

En cambio, el Dr. Mannucci, MD, aboga por medidas no farmacológicas. Estas incluyen mantener la hidratación con agua, evitar el alcohol y las bebidas azucaradas, y prevenir la inmovilidad caminando regularmente por la cabina. Enfatiza que un estilo de vida saludable y la concienciación son las mejores defensas, no la terapia farmacológica preventiva. Este enfoque es consistente con la literatura internacional y el consenso de expertos, como señaló el Dr. Anton Titov, MD, durante la discusión.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Los coágulos sanguíneos en las venas de las piernas y la trombosis en las venas pélvicas pueden conducir a embolia pulmonar. Los coágulos sanguíneos a menudo ocurren en personas con una mutación genética en varios genes, como la proteína C, la proteína S o la antitrombina. El tipo de grupo sanguíneo también puede afectar la predisposición a formar coágulos sanguíneos. ¿Cómo suelen enterarse las personas de que tienen una mutación genética que los predispone a la formación de coágulos sanguíneos o trombosis?

Dr. Pier Mannucci, MD: Es una larga historia en la que estuve involucrado porque fui miembro del panel de la OMS hace muchos años. La escala de mutaciones funcionalmente importantes de los factores de coagulación nos dio el estado de hipercoagulabilidad. Las explicamos hasta cierto punto. Se descubrieron algunas, aunque no todas, las causas de la trombosis venosa, pero no de la trombosis arterial.

Ahora sabemos que las mutaciones ocurren con alta frecuencia, por lo que es relevante en la población general. Principalmente nos ocupamos de mutaciones de ganancia de función. Una mutación de riesgo de coagulación sanguínea se llama Factor V Leiden. Como mencioné, la mutación del Factor V Leiden da un Factor V muy activo, lo que, por supuesto, conduce a una formación excesiva de coagulación. Conduce a una mayor coagulabilidad y es un factor de riesgo para la trombosis.

Quiero enfatizar que el factor de riesgo de la mutación del Factor V Leiden no significa que inevitablemente contraerá la enfermedad de trombosis. Significa que tiene más riesgo que una persona sin mutación de desarrollar trombosis. Pero debemos distinguir el riesgo relativo del riesgo absoluto, que sigue siendo muy bajo, incluso en estos pacientes.

Luego, la otra mutación de ganancia de función establecida puede existir en otro factor de coagulación, la protrombina. Y, por supuesto, incluso allí, tiene una formación excesiva de trombina, la enzima final en la coagulación sanguínea. Este ha sido un descubrimiento igual de importante. No obtuvo el Premio Nobel, pero ciertamente, en nuestro campo, la mutación de la protrombina ha sido un descubrimiento fundamental.

El problema es qué hacer con estas mutaciones. Porque si se toman juntas estas dos mutaciones, son muy frecuentes en la población general. En la población general de países occidentales, juntas, las mutaciones del Factor V Leiden y de la protrombina alcanzan el 6%. Así que la probabilidad de ser positivo para la mutación del Factor V Leiden o de la protrombina es potencialmente relativamente alta. Pero de nuevo, debe considerar que estos son factores de riesgo para la trombosis. No es una indicación segura de que desarrollarán trombosis.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Cuáles son las recomendaciones actuales sobre las mutaciones del Factor V Leiden y de la protrombina? ¿Cuándo deben los pacientes ser evaluados para estas mutaciones?

Dr. Pier Mannucci, MD: Ciertamente, no hay necesidad de realizar pruebas en una población generalmente sana. Tampoco es necesario realizar pruebas incluso en personas que se someten a procedimientos con un riesgo adicional de trombosis, como cirugía, particularmente cirugía de reemplazo de cadera, o mujeres que toman anticonceptivos orales. Porque aunque, por supuesto, los dos factores de riesgo tienden a ser aditivos, si no multiplicativos, sigue siendo demasiado raro. Es una mutación demasiado rara para justificar realizar este cribado.

Por ejemplo, que es la más frecuente de nuestras derivaciones, a veces el ginecólogo pide realizar estos análisis de mutaciones en mujeres jóvenes que toman anticonceptivos combinados de estrógeno y progesterona. Por lo general, no recomendamos pruebas para mutaciones relacionadas con la trombosis. Esto está en las guías por las razones que mencioné. Así que son de muy poca utilidad porque hay muchas mujeres que toman píldoras anticonceptivas pero que no desarrollan trombosis.

Y debe considerar que si no toman la píldora anticonceptiva, pueden quedar embarazadas, o quedarán embarazadas. Y el embarazo, por supuesto, conlleva un riesgo de trombosis que es igual al de estos medicamentos anticonceptivos y las mutaciones que predisponen a la trombosis. Por eso, en general, no se recomienda el cribado para las mutaciones del Factor V Leiden, Proteína C y Proteína S, ni siquiera en la población general. Ni siquiera en situaciones como la ingesta de anticonceptivos orales o antes de una cirugía acompañada de un mayor riesgo de trombosis. Así que no se recomiendan los cribados.

Por lo general, se realizan, como dije, con muy poca evidencia, para entender por qué una persona desarrolló trombosis. El cribado de mutaciones que predisponen a la trombosis ocurre, particularmente en personas jóvenes. Porque cuando una persona desarrolla trombosis, como sabe, la trombosis venosa y arterial son condiciones asociadas con la edad.

Solo para darle una idea, una mujer en edad reproductiva tiene 1 entre 10,000 probabilidades de desarrollar tromboembolismo venoso durante su edad reproductiva, digamos hasta los 40 o 45 años. La situación cambia cuando las mujeres envejecen porque, por ejemplo, en la menopausia, el riesgo es de 1 entre 1,000. Y se vuelve mucho mayor cuando tienen más de 60 o 70 años porque el riesgo de trombosis es de 1 entre 100.

El cálculo es que no vale la pena un cribado general de mutaciones que predisponen a la trombosis en la población general. Pero preguntará por qué. Es porque se ha demostrado. Por ejemplo, he desarrollado trombosis. Quiero saber por qué desarrollé trombosis. Así que además de todos los otros factores de riesgo, hago una prueba para las mutaciones del Factor V Leiden, Proteína C o Proteína S.

Pero, ¿qué hago con esa información? Aprendo uno de los posibles factores de riesgo para mi trombosis. Pero, ¿afecta mi tratamiento futuro o mi comportamiento futuro? Y la respuesta es no porque la terapia no cambia en el sentido de que no cambiará el tratamiento del paciente que desarrolló trombosis. Los pacientes serán tratados por el mismo período, dependiendo de otras condiciones, como si no tuvieran sus mutaciones que predisponen a la trombosis.

La información sobre mutaciones que predisponen a la trombosis tampoco incide en la duración de la terapia anticoagulante. En otras palabras, no los trata por más tiempo si tienen esta mutación que aumenta el riesgo de trombosis. Así que en conjunto, ve, hay una recomendación general de no llevar a cabo estos estudios porque no ayudan a prevenir la trombosis. No pueden ayudar a adaptar el tratamiento de aquellos que desarrollan trombosis.

Y así, solo son útiles para ayudar a entender por qué los pacientes desarrollan trombosis. Pero por lo general, las mutaciones se consideran uno de los varios factores de riesgo para la trombosis. A veces no se encuentra una causa de trombosis, incluso si el paciente fue negativo para esta mutación. Por eso las mutaciones que predisponen a la trombosis despertaron mucho interés. Ciertamente contribuyeron significativamente a nuestro conocimiento.

Comprendimos cómo la ganancia de función de los factores de coagulación se compara con la pérdida de función en factores importantes en los trastornos de la coagulación. Por eso este tema fue abordado por personas como nosotros, que tratamos tanto el hecho de la coagulación que es la hemorragia, como también la coagulación excesiva, la trombosis. Pero las mutaciones predisponentes a trombosis son realmente de muy poca utilidad. Son mutaciones muy interesantes.

La mutación del Factor V Leiden, o las mutaciones de la Proteína C o de la Proteína S, son probablemente más bien benignas. Las mutaciones predisponentes a trombosis se encuentran con tanta frecuencia en la población general. Probablemente las personas con tales mutaciones tuvieron una ventaja en una edad temprana de nuestra humanidad. Entonces el hombre primitivo iba por ahí luchando con animales sin que sus heridas sangrasen. Así que probablemente ayudaron a detener la hemorragia más fácilmente.

Por eso estas mutaciones persisten, porque fue una mutación ventajosa. En aquel entonces, probablemente fue una mutación ventajosa para las mujeres primitivas del período Neolítico durante el parto. Fue así porque, por supuesto, muchas mujeres murieron en el parto a causa de hemorragias. Y así de nuevo, por eso las mutaciones predisponentes a trombosis se transmitieron, porque solo recientemente la trombosis se ha vuelto más frecuente.

Pero de nuevo, en mi opinión, estas mutaciones no han cambiado la historia natural de la tromboembolia venosa ni su tratamiento. Así que ese es mi mensaje principal. Mutaciones muy interesantes. Publicamos muchos artículos sobre esas mutaciones, como puede verse en mi bibliografía. Pero lo que digo es el consenso general.

Entonces, la prueba de la mutación del Factor V Leiden, o de la Proteína C o de la Proteína S, se realiza con mucha frecuencia, pero principalmente porque la gente—y esta es también mi experiencia—especialmente los jóvenes que desarrollan un evento como una trombosis que no es típico para su edad. Los médicos quieren saber por qué estos pacientes jóvenes desarrollaron trombosis. Y así su pregunta principal es esta: ¿Por qué tuve una trombosis? Se pregunta más a menudo que esta otra: ¿Qué va a pasar en el futuro?

Y por eso a veces se hacen estas pruebas de mutaciones predisponentes a trombosis. Pero en mi opinión, son bastante inútiles.

Así que no hay mucho que una persona asintomática pueda hacer respecto a estas mutaciones. Una persona puede haber descubierto, por ejemplo, mediante cribado genético, que se está volviendo más común, por supuesto, porque la gente simplemente quiere saber si podría tener algunas mutaciones que afecten su calidad de vida. Así que si esa persona se hace el cribado genético y descubre que tiene una mutación de la Proteína C, del Factor V Leiden o de la Proteína S, no hay mucho que pueda hacer con esta información.

Bueno, no creo que sea una buena idea hacer cribado genético sin razón, solo por saber. En primer lugar, porque no estoy seguro de que vayas a entender lo que hay o cuál es nuestro destino. Y piensa en lo que te he dicho. Estas mutaciones son un cofactor para desarrollar trombosis; no son una razón para no quedarse embarazada. No son una razón para no tomar anticonceptivos orales.

Hicimos un estudio sobre centenarios aquí en Milán. Los centenarios, por definición, son personas muy sanas. Pasaron por embarazos; las mujeres tuvieron traumatismos a veces. Estas son situaciones que se asocian con un riesgo de trombosis. Así que si una mutación predisponente a trombosis tuviera cierto grado de letalidad, cabría esperar encontrar en ellos una menor prevalencia de mutaciones del Factor V Leiden, de la Proteína C o de la Proteína S.

Encontramos una tasa de mutación del 6% para mutaciones predisponentes a trombosis en una gran población de centenarios. Era una tasa de mutación tan frecuente como en la población general. Así que esto significa, de nuevo, que si las personas con esta mutación pueden alcanzar los 100 años de edad, no son tan perjudiciales. Así que simplemente no haría el cribado de las mutaciones predisponentes a trombosis que mencioné.

En primer lugar, porque en general, no creo que me ayudara mucho a entender cuál será el curso de mi vida en términos de enfermedades. Y particularmente para esta mutación, añadiré algo. Digamos que se hicieron la prueba de cribado de mutaciones porque tuvieron una trombosis. Así que al menos no es muy convincente, pero al menos es una razón blanda para hacer el cribado de mutaciones predisponentes a trombosis.

Y luego, por supuesto, los pacientes empiezan a preguntarte, ¿y qué pasa con mis hijos? Porque, ya sabes, la transmisión de mutaciones. Así que deben haber recibido la mutación de la madre o del padre. Y luego hay un problema con los hijos. Y nosotros descubrimos esto porque, por supuesto, tiendes a decir esto: Vale, o tu padre o tu madre te transmitió la mutación.

Normalmente uso este argumento porque a veces, el padre y la madre son completamente asintomáticos. Y así sé que esto tranquilizará a los pacientes, porque si el padre o la madre pudieran ser mayores que el caso índice, podría haber un evento de trombosis. Pero resulta que se descubre que ni la madre ni el padre tienen una mutación predisponente a trombosis. ¿Por qué no es una mutación de novo?

Probablemente porque el padre no era el correcto. Eso te dice los riesgos de hacer pruebas genéticas. Como dije, se aplica a los hijos. Piensa en eso. En primer lugar, vale, tengo un niño de cinco años. No necesita una muestra de sangre. ¿Por qué debería hacer un análisis de mutaciones? Especialmente vale la pena considerarlo para un niño, e incluso para una niña, le pones la etiqueta de una enfermedad genética.

Siempre es una diana desagradable, incluso si explicas que no causará ningún problema, ¿ves? Así que creo que las pruebas genéticas son realmente peligrosas porque poner a alguien la etiqueta de un rasgo genético, que no es una enfermedad, sino un rasgo genético, es muy malo. Así que no haría lo que dijiste. Y no haría esta prueba de mutaciones predisponentes a trombosis.

Puedo decirte que incluso muy recientemente me contactó una empresa de Suiza. Querían desarrollar un sistema de pruebas genéticas para ofrecer a mujeres que deciden tomar anticonceptivos orales. Pero era un algoritmo que incluía muchas otras cosas. No fui muy favorable a esa idea. Pero en cualquier caso, incluyeron la prueba de mutaciones de ganancia de función, pero solo se incluyeron esas mutaciones en la prueba.

Así que en cierto sentido, al final, daban una puntuación de riesgo de trombosis. Y esto, de nuevo, no lo habría hecho. No lo recomendaría. Pero al menos, la evaluación del riesgo no se basó solo en las mutaciones predisponentes a trombosis. En este país y en otros lugares, hay varios kits que tienen pruebas genéticas para el riesgo de trombosis.

Por cierto, los kits de pruebas genéticas también incluyen pruebas para mutaciones relacionadas con trombosis que no se ha demostrado convincentemente que estén asociadas con el riesgo de trombosis venosa y arterial. Así que mi práctica privada se ha ampliado con personas que vienen con este panel de pruebas. Obviamente, tenían heterocigosidad y homocigosidad para mutaciones que nunca se ha demostrado que estén asociadas con trombosis.

Las mutaciones del Factor V Leiden, de la Proteína C o de la Proteína S al menos son factores de riesgo sólidos. Pero son factores de riesgo, no causas de trombosis.

Dr. Anton Titov, MD: Si pudiéramos pensar en un caso teórico. Supongamos que es un hombre de 40 años, que viaja por trabajo en vuelos muy largos por todo el mundo, de ocho horas, 12 horas. Y va y se hace la prueba genética y descubre que tiene una mutación del Factor V Leiden. También descubre que tiene un polimorfismo de un solo nucleótido que tienen las personas con Policitemia Vera. Así que obviamente, no significa que tenga una Policitemia Vera. Pero hay una mutación que las personas que sí tienen Policitemia Vera tienen esa mutación.

Además, revisa sus análisis de sangre de los últimos diez años. Y ahora nota que sus glóbulos rojos están siempre por encima del límite superior normal, y su hematocrito está por encima del 50%. Así que siempre está ligeramente por encima del rango normal, consistentemente. Así que ahora podría preguntarse: ¿Debería usar heparina de bajo peso molecular cuando viaje en mi vuelo de 12 o 18 horas a Australia o a Oriente Medio? ¿Debería simplemente ignorar los resultados de la prueba? Ahora tengo la mutación del Factor V Leiden; tengo un hematocrito alto, tengo más glóbulos rojos. ¿Hay algo que hacer?

¿Tiene grupo sanguíneo A o B?

Dr. Anton Titov, MD: Bueno, vale, esto es muy interesante. Así que el tipo de grupo sanguíneo—¿cómo afecta obviamente a los riesgos de trombosis? Entonces, ¿qué le diría a tal persona?

Dr. Pier Mannucci, MD: En primer lugar, no haría ninguna prueba. Pero supongamos que no haces ninguna de estas pruebas. Sabría que tengo riesgo de trombosis tanto como lo tengo por ser mayor, tanto como otras personas tienen riesgo de trombosis. Después de todo, tienen alguna otra condición que facilita el riesgo de trombosis. En otras palabras, esto es lo que haría. No tomaría ninguna heparina. No tomaría ninguna aspirina.

Simplemente intentaría no beber demasiado en el avión. Intentaré tomar muchas bebidas no alcohólicas, mucha agua, sin azúcar, sin bebidas alcohólicas. Y vigilaría y estaría preparado para ir al lavabo muy a menudo, lo cual es desagradable cuando duermes. Pero esto es algo que deberían hacer. Y no haría nada.

No hay nadie que recomiende, incluso con muchos riesgos, hacer ninguna inyección preventiva de heparina de bajo peso molecular antes de un vuelo de larga distancia. Así que esa es la recomendación general. Esto proviene de personas como el Dr. Frits Rosendaal en los Países Bajos, que abordó este tema en un estudio clínico. Esto, por supuesto, no niega las situaciones reportadas en los medios.

Estuvo el caso de una joven enfermera que llegó de Australia. Tomaba anticonceptivos orales. Venía de Australia, del extranjero, en un vuelo de 24 horas llegando a Heathrow. Cayó con una embolia pulmonar y murió. Pero esto no es una razón para hacer la terapia preventiva con lo que puede ser peligroso. 'Medicamento' es una palabra griega que significa algo positivo. Pero también, como llegaremos a discutir en la polifarmacia, 'medicamento' significa 'veneno'.

Así que simplemente no haría nada de lo que mencionaste. Me daría cuenta de que, si tienes todos estos factores de riesgo de trombosis, tienes que intentar tener una vida decente, hacer ejercicio para evitar la estasis. Puedes evitar la inmovilidad durante el vuelo de larga distancia y caminar por la cabina del avión. Eso es lo que haría si tuviera un factor de riesgo de trombosis y fuera mayor.

Nunca tomaría ningún medicamento para esto. No creo que tenga ninguna mutación predisponente a trombosis porque, en el momento del estudio inicial, serví como voluntario para desarrollar el método en mi laboratorio. Pero incluso si no lo fuera, no aconsejaría nada. Correcto. Así que ese es mi punto de vista. Creo que esto es consistente con la recomendación de la literatura.

Revisan artículos que citaste. Pero también te resultaría difícil encontrar recomendaciones diferentes a las mías. Si preguntas a otros expertos, los expertos, por supuesto, pueden tener opiniones diferentes en muchos aspectos. Pero no creo que en esto difieran. No quiero ser dogmático y rotundo. Pero no creo que todo el mundo diga cosas muy diferentes a lo que te estoy diciendo.