Este estudio exhaustivo examinó a 120 pacientes con esclerosis múltiple que se sometieron a un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TASCH) en entornos clínicos reales. Los investigadores observaron que el 93% de los pacientes permanecieron libres de recaídas a los 2 años y el 87% a los 4 años tras el tratamiento, con un 90% sin mostrar nuevas lesiones en la resonancia magnética a los 2 años. El procedimiento demostró una reducción significativa de la actividad de la enfermedad, pero conllevó un riesgo de mortalidad relacionada con el tratamiento del 2,5%, principalmente debido a complicaciones por sobrecarga de líquidos.
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Trasplante Autólogo de Células Madre para la Esclerosis Múltiple: Resultados en la Práctica Real e Implicaciones para los Pacientes
Tabla de Contenidos
- Introducción: Comprendiendo el Tratamiento con Células Madre para la EM
- Métodos del Estudio y Selección de Pacientes
- Características de los Pacientes Antes del Tratamiento
- El Proceso de Tratamiento con TAHSM
- Hallazgos Clave: Resultados de Eficacia
- Perfil de Seguridad y Eventos Adversos
- Factores que Afectan los Resultados del Tratamiento
- Qué Significa Esto para los Pacientes
- Limitaciones del Estudio
- Recomendaciones para Pacientes
- Información de la Fuente
Introducción: Comprendiendo el Tratamiento con Células Madre para la EM
El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TACMH o TAHSM) representa un enfoque terapéutico prometedor para la esclerosis múltiple que busca reiniciar el sistema inmunitario y detener el ataque inflamatorio sobre el sistema nervioso. Este procedimiento implica recolectar las propias células madre del paciente, utilizar quimioterapia para suprimir el sistema inmunitario y luego reinfundir las células madre para reconstruir un nuevo sistema inmunitario sin la actividad autoinmune que caracteriza a la EM.
La investigación publicada en Neurology examina cómo se comporta este tratamiento en la práctica clínica real, en lugar de en entornos de ensayos estrictamente controlados. Esta distinción es importante porque los estudios en práctica real incluyen un espectro más amplio de pacientes que representan más fielmente a la población general con EM, proporcionando información valiosa sobre cómo funciona el tratamiento fuera de las condiciones ideales de investigación.
Métodos del Estudio y Selección de Pacientes
Este estudio retrospectivo analizó a 120 pacientes con esclerosis múltiple tratados consecutivamente entre 2012 y 2019 en dos centros médicos de Londres: King's College Hospital y Hammersmith Hospital. Los investigadores incluyeron a todos los pacientes que tenían al menos 6 meses de datos de seguimiento o que fallecieron en cualquier momento después del tratamiento, asegurando una captura exhaustiva de los resultados.
El equipo de investigación estableció criterios de elegibilidad estrictos para identificar candidatos apropiados para el TAHSM. Los pacientes necesitaban un diagnóstico confirmado de EM según los criterios de McDonald, tener entre 18 y 65 años, con una duración de la enfermedad desde el diagnóstico de 15 años o menos, y una puntuación en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) entre 0 y 6,5. Crucialmente, los pacientes necesitaban mostrar evidencia de "EM inflamatoria activa" demostrada por actividad en la resonancia magnética (RM) dentro de los 12 meses previos.
Para los pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR), un requisito adicional fue el fracaso del tratamiento con al menos una terapia modificadora de la enfermedad (TME) de alta eficacia, incluyendo medicamentos como alemtuzumab, mitoxantrona, natalizumab u ocrelizumab. Cada caso fue revisado por un equipo multidisciplinar que incluía tanto neurólogos como hematólogos de trasplante para garantizar una selección adecuada de pacientes.
Características de los Pacientes Antes del Tratamiento
La población del estudio representó un grupo diverso de pacientes con EM con diferentes cursos de la enfermedad. De los 120 participantes, 58 (48%) tenían EM remitente-recurrente, 40 (33%) tenían EM secundaria progresiva y 22 (18%) tenían EM primaria progresiva. La cohorte tuvo una distribución de género casi igual con 58 mujeres (48%) y 62 hombres (52%).
Los pacientes tenían una edad media de 42,3 años y una duración media de la enfermedad de 8,9 años desde el diagnóstico. La mediana de la puntuación EDSS al inicio fue de 6,0, indicando una discapacidad moderada a significativa donde los pacientes típicamente requieren asistencia para caminar. Es importante destacar que el 90% de los pacientes evaluables mostraron actividad en la RM en los 12 meses previos al tratamiento, confirmando enfermedad inflamatoria activa.
El historial de tratamientos previos reveló que los pacientes habían probado una media de 1,7 terapias modificadoras de la enfermedad antes de someterse al TAHSM. Aquellos con EMRR habían probado más tratamientos (media 2,3) en comparación con las formas progresivas. Setenta pacientes (58%) habían probado previamente al menos una TME de alta eficacia, con 19 que habían recibido alemtuzumab y 58 que habían recibido natalizumab.
El Proceso de Tratamiento con TAHSM
El proceso de tratamiento siguió protocolos estandarizados en ambos centros médicos con algunas variaciones en procedimientos específicos. El proceso comenzó con la movilización de células madre utilizando quimioterapia con ciclofosfamida seguida de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para estimular la producción de células madre. En King's College Hospital, la mayoría de los pacientes recibieron ciclofosfamida 4g/m² durante 2 días, mientras que Hammersmith Hospital utilizó 2g/m² durante 1 día.
La quimioterapia de acondicionamiento antes de la infusión de células madre utilizó ciclofosfamida (50 mg/kg durante 4 días) y globulina antitimocítica de conejo (rATG) para la linfodepleción in vivo. La dosis mediana de células madre CD34+ recolectadas fue de 7,17 × 10⁶/kg en King's College y 7,75 × 10⁶/kg en Hammersmith. Los pacientes permanecieron hospitalizados durante una mediana de 22 días, con el injerto de neutrófilos ocurriendo a una mediana de 12 días después del trasplante.
Emergieron diferencias significativas entre los dos centros en los detalles del tratamiento. King's College Hospital tuvo estancias hospitalarias más largas (mediana 26 días vs 20 días) y un tiempo más prolongado hasta el injerto de neutrófilos (mediana 13 días vs 11 días), posiblemente relacionado con su dosis más alta de ciclofosfamida durante la movilización.
Hallazgos Clave: Resultados de Eficacia
El estudio demostró resultados de eficacia impresionantes en múltiples medidas de actividad de la enfermedad. La tasa anualizada de recaídas descendió dramáticamente de 0,46 ± 0,57 en los 2 años previos al trasplante a 0,08 ± 0,38 en el período de seguimiento posterior al tratamiento, representando una reducción estadísticamente significativa (p < 0,001).
Las tasas de supervivencia libre de recaídas fueron excelentes: el 93% de todos los pacientes permanecieron libres de recaídas a los 2 años después del TAHSM, y el 87% a los 4 años. Es importante destacar que todas las recaídas después del tratamiento ocurrieron solo en pacientes con EMRR, y dentro de ese subgrupo, la supervivencia libre de recaídas fue del 87% a los 2 años y del 77% a los 4 años.
Los resultados de RM mostraron resultados igualmente impresionantes. El noventa por ciento de los participantes no tuvieron nuevas lesiones en la RM detectadas a los 2 años después del tratamiento, y el 85% permanecieron libres de lesiones a los 4 años. La reducción en nuevas lesiones T2 fue estadísticamente significativa (p < 0,0001) al comparar los 12 meses previos al tratamiento con el período de seguimiento de hasta 4 años después del trasplante.
Los resultados de discapacidad mostraron más variación entre los subtipos de EM. El cambio promedio en la puntuación EDSS fue de +0,25 durante los 12 meses previos al tratamiento pero solo de +0,02 en los 12 meses posteriores a la terapia. Los pacientes con EMRR mostraron una mejoría promedio en las puntuaciones EDSS (-0,17), mientras que aquellos con EM progresiva mostraron un deterioro continuo (+0,24).
Los resultados de discapacidad a más largo plazo medidos por empeoramiento confirmado de la EDSS mostraron que el 75% de toda la población permaneció libre de progresión de la discapacidad a los 2 años, disminuyendo al 65% a los 4 años. No hubo diferencias significativas en la progresión de la discapacidad entre los subgrupos de EMRR y EM progresiva.
Perfil de Seguridad y Eventos Adversos
Los datos de seguridad revelaron riesgos significativos relacionados con el tratamiento que los pacientes deben considerar cuidadosamente. Casi el 90% de los pacientes tratados experimentaron al menos una complicación temprana después del TAHSM. Los eventos adversos más comunes incluyeron fiebre, infecciones, síntomas gastrointestinales y diversas complicaciones relacionadas con el tratamiento.
Trágicamente, hubo 3 muertes relacionadas con el tratamiento dentro de los 100 días posteriores al trasplante, representando una tasa de mortalidad del 2,5%. Las tres muertes ocurrieron después de sobrecarga de líquidos e insuficiencia cardíaca o respiratoria. Dos pacientes tenían EM primaria progresiva (edades 58 y 42 años), y uno tenía EMRR (edad 51 años), todos con puntuaciones EDSS de 6,5 al inicio.
Un análisis más detallado reveló que la sobrecarga de líquidos (definida por un aumento de peso >5% con edema que requiere diuréticos adicionales) ocurrió en 78 de 118 pacientes (66%), típicamente presentándose alrededor de 3 días después de la primera dosis de globulina antitimocítica. Emergieron diferencias entre centros en las tasas de complicaciones, con King's College Hospital mostrando tasas más altas de fiebre, cultivos positivos, neutropenia y reingreso después de la movilización, posiblemente relacionado con su dosis más alta de ciclofosfamida.
Factores que Afectan los Resultados del Tratamiento
Los investigadores realizaron análisis detallados para identificar factores que podrían predecir el éxito o fracaso del tratamiento. Encontraron que la reactivación del virus de Epstein-Barr (VEB) y la paraproteinemia monoclonal (proteínas anormales en la sangre) se asociaron con peores resultados en la progresión de la discapacidad.
El análisis estadístico identificó niveles altos de paraproteína (>5 g/L) como la única variable significativa asociada con la progresión confirmada de la puntuación EDSS durante 4 años, con una odds ratio de 1,07 (intervalo de confianza del 95% 1,03-1,10, p < 0,001). Curiosamente, los niveles de paraproteína no predijeron recaídas o nuevas lesiones en la RM, sugiriendo una relación específica con la progresión de la discapacidad más que con la actividad inflamatoria.
Las reactivaciones virales fueron comunes después del tratamiento, con citomegalovirus detectado en 26 casos que requirieron tratamiento preventivo. La reactivación del virus de Epstein-Barr ocurrió en 63 pacientes (53%), típicamente alrededor de 41 días después del trasplante, con la mayoría de los casos resolviéndose espontáneamente sin tratamiento específico.
Qué Significa Esto para los Pacientes
Este estudio en práctica real proporciona evidencia convincente de que el trasplante autólogo de células madre puede suprimir efectivamente la actividad de la esclerosis múltiple durante períodos prolongados. Las altas tasas de libertad de recaídas (93% a los 2 años) y supresión de la actividad en la RM (90% libres de lesiones a los 2 años) demuestran que el TAHSM puede alterar significativamente el curso de la enfermedad para muchos pacientes.
Los resultados diferenciales entre los subtipos de EM conllevan implicaciones importantes para las decisiones de tratamiento. Los pacientes con EM remitente-recurrente mostraron una mejoría real en las puntuaciones de discapacidad después del tratamiento, mientras que aquellos con formas progresivas continuaron empeorando, aunque a una tasa potencialmente más lenta. Esto sugiere que el momento de la intervención es crucial, con mejores resultados esperados cuando el tratamiento ocurre durante la fase inflamatoria de la EM en lugar de después de que ha ocurrido una neurodegeneración significativa.
El perfil de riesgo sustancial, incluyendo una tasa de mortalidad del 2,5% y una alta incidencia de complicaciones graves, subraya que el TAHSM sigue siendo un tratamiento intensivo que requiere una selección cuidadosa de pacientes y manejo en centros con experiencia. Las complicaciones por sobrecarga de líquidos observadas en el 66% de los pacientes destacan la necesidad de un monitoreo vigilante y medidas preventivas durante el tratamiento.
Limitaciones del Estudio
Este estudio tiene varias limitaciones importantes que afectan cómo interpretamos los resultados. Como análisis retrospectivo en lugar de un ensayo controlado aleatorizado, la evidencia se clasifica como Clase IV, el nivel más bajo de evidencia según los estándares de investigación neurológica. La falta de un grupo control significa que no podemos atribuir definitivamente los resultados al tratamiento en lugar de a la variación natural de la enfermedad.
El seguimiento mediano relativamente corto de 21 meses (rango 6-85 meses) limita nuestra comprensión de los resultados a largo plazo más allá de 4 años. Adicionalmente, el diseño de brazo único impide la comparación directa con otros tratamientos o con pacientes no tratados, haciendo difícil evaluar los beneficios relativos frente a las terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia más recientes.
Las diferencias entre centros en los protocolos de tratamiento y el manejo del paciente introducen variabilidad que puede afectar a los resultados. La dosis más alta de ciclofosfamida en un centro pareció asociarse con estancias hospitalarias más prolongadas y perfiles de complicaciones diferentes, lo que sugiere que la optimización del protocolo sigue siendo un proceso en curso.
Recomendaciones para pacientes
Según esta investigación, los pacientes que consideren un trasplante autólogo de células madre para la esclerosis múltiple deben:
- Buscar tratamiento en centros con experiencia que cuenten con equipos multidisciplinares que incluyan tanto neurólogos como hematólogos especializados en trasplante
- Considerar cuidadosamente el momento de la intervención - la intervención temprana durante la fase remitente-recurrente parece asociarse con mejores resultados
- Someterse a una evaluación pretratamiento exhaustiva que incluya la valoración de factores de riesgo como el potencial de sobrecarga hídrica
- Mantener expectativas realistas tanto sobre los beneficios sustanciales como sobre los riesgos significativos, incluyendo la tasa de mortalidad del 2,5%
- Participar en seguimiento a largo plazo para contribuir a nuestro conocimiento de los resultados más allá de los 4-5 años
Los pacientes deben comentar estos hallazgos con sus profesionales sanitarios para determinar si el trasplante autólogo de células madre (TACHe) representa una opción de tratamiento apropiada dadas sus características específicas de la enfermedad, historial de tratamientos previos y tolerancia personal al riesgo.
Información de la fuente
Título del artículo original: Trasplante Autólogo de Células Madre Hematopoyéticas en Esclerosis Múltiple Activa: Una Serie de Casos del Mundo Real
Autores: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; y Paolo Muraro, MD, PhD en nombre del London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis
Publicación: Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449
Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares publicada en Neurology, la revista médica de la American Academy of Neurology.