Un nuevo enfoque para el tratamiento de la hipertensión resistente: inhibidores de la aldosterona sintasa

Tabla de contenidos

• Introducción: Comprender la hipertensión resistente
• Desafíos actuales del tratamiento
• El nuevo enfoque: inhibición de la aldosterona sintasa
• Diseño del ensayo BaxHTN
• Hallazgos clave del ensayo BaxHTN
• Perfil de seguridad y efectos secundarios
• Implicaciones clínicas para los pacientes
• Comparación con los tratamientos existentes
• Limitaciones del estudio
• Direcciones futuras y recomendaciones
• Información de la fuente

Introducción: Comprender la hipertensión resistente

La hipertensión resistente es una afección médica grave en la que la presión arterial permanece elevada a pesar de tomar múltiples medicamentos. Concretamente, los médicos la definen como una presión arterial que se mantiene en 140/90 mm Hg o superior cuando el paciente toma tres o más fármacos antihipertensivos a dosis máximas recomendadas, incluyendo un diurético. Esta afección afecta aproximadamente a 1 de cada 10 personas con hipertensión y aumenta significativamente su riesgo de infartos, ictus y otros problemas cardiovasculares.

La carga global de la hipertensión resistente es sustancial porque estos pacientes enfrentan riesgos desproporcionadamente mayores de complicaciones graves de salud. Tras excluir la pseudo-resistencia (mediciones incorrectas de la presión arterial) y las causas secundarias (otras afecciones médicas que causan hipertensión), la hipertensión resistente verdadera a menudo representa lo que los médicos denominan un estado de baja renina con retención de sal. Esto significa que el cuerpo retiene demasiado sodio debido a una producción inapropiada de una hormona llamada aldosterona.

Desafíos actuales del tratamiento

Actualmente, los pacientes con hipertensión resistente suelen recibir antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) como espironolactona o eplerenona. Estos medicamentos actúan bloqueando los efectos de la aldosterona. Sin embargo, varias limitaciones restringen su uso:

• Hiperpotasemia: Los ARM pueden causar niveles peligrosamente elevados de potasio en sangre
• Seguridad reducida en enfermedad renal: Se vuelven menos seguros y efectivos en pacientes con problemas renales avanzados
• Efectos secundarios relacionados con hormonas sexuales: Especialmente con espironolactona, los pacientes pueden experimentar efectos secundarios hormonales
• Aumento compensatorio: Los ARM en realidad desencadenan que el cuerpo produzca más aldosterona, lo que puede conducir a consecuencias posteriores

Estas limitaciones destacan la necesidad de mejores opciones de tratamiento que puedan controlar eficazmente la presión arterial sin estos importantes inconvenientes.

El nuevo enfoque: inhibición de la aldosterona sintasa

Los inhibidores de la aldosterona sintasa representan un enfoque fundamentalmente diferente para tratar la hipertensión resistente. En lugar de bloquear los receptores de aldosterona como hacen los ARM, estos nuevos medicamentos inhiben directamente la enzima que produce la aldosterona en primer lugar. Este enfoque directo ofrece varias ventajas potenciales:

Los primeros intentos de desarrollar inhibidores de la aldosterona sintasa enfrentaron desafíos porque la enzima diana (aldosterona sintasa o CYP11B2) se asemeja mucho a otra enzima llamada 11β-hidroxilasa (CYP11B1), esencial para la producción de cortisol. Esta similitud creaba el riesgo de suprimir accidentalmente el cortisol, una hormona del estrés crítica. Sin embargo, investigaciones estructurales avanzadas revelaron diferencias en los sitios activos de estas enzimas, permitiendo a los científicos diseñar fármacos que se dirigen específicamente a la producción de aldosterona sin afectar al cortisol.

Mediante una cuidadosa optimización química, los investigadores desarrollaron inhibidores selectivos de la aldosterona sintasa, incluyendo baxdrostat y lorundrostat. Estos medicamentos suprimen directamente la producción de aldosterona, lo que:

• Reduce la retención de sodio y agua
• Disminuye la actividad del receptor de mineralocorticoides
• Limita la reabsorción de sodio en los riñones
• Promueve la natriuresis (pérdida de sodio en orina)
• Mitiga la fibrosis, el daño vascular y la lesión renal impulsados por la aldosterona
• Evita los efectos relacionados con el cortisol

Diseño del ensayo BaxHTN

El ensayo BaxHTN fue un estudio exhaustivo diseñado para evaluar si la inhibición selectiva de la aldosterona sintasa con baxdrostat podría proporcionar de forma segura una reducción sostenida de la presión arterial en adultos con hipertensión no controlada o resistente. El ensayo incluyó pacientes que ya tomaban al menos dos agentes antihipertensivos adicionales, incluyendo un diurético.

Cabe destacar que aproximadamente el 90% de los participantes tomaban un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina, casi todos tomaban un diurético, y muchos tomaban un bloqueador de los canales de calcio. Esto significa que el estudio evaluó baxdrostat como terapia añadida a los regímenes de tratamiento estándar.

El ensayo consistió en cuatro partes distintas durante un período extendido:

1. Parte 1: Un ensayo aleatorizado controlado con placebo de 12 semanas comparando 1 mg de baxdrostat, 2 mg de baxdrostat o placebo
2. Parte 2: Una fase de etiqueta abierta de 12 semanas diseñada para recoger datos adicionales de seguridad y servir como período de preparación para la parte 3
3. Parte 3: Una fase de retirada aleatorizada de 8 semanas (semanas 32 a 52) para evaluar lo que ocurre cuando se interrumpe el tratamiento
4. Parte 4: Una fase de etiqueta abierta en curso de 20 semanas para recoger datos adicionales de seguridad específicamente para la dosis de 2 mg de baxdrostat

El criterio de valoración principal medido fue el cambio en la presión arterial sistólica en sedestación desde el inicio hasta la semana 12, proporcionando una medida clara de la efectividad del fármaco.

Hallazgos clave del ensayo BaxHTN

El ensayo BaxHTN produjo resultados significativos y clínicamente importantes para pacientes con hipertensión resistente. Al final del período aleatorizado y doble ciego de 12 semanas, los pacientes que recibieron baxdrostat mostraron reducciones sustanciales de la presión arterial en comparación con aquellos que recibieron placebo.

El cambio corregido por placebo en la presión arterial sistólica fue de -8,7 mm Hg en el grupo de 1 mg y -9,8 mm Hg en el grupo de 2 mg. Esta reducción ocurrió desde una presión arterial basal media de 149/87 mm Hg en todos los grupos de tratamiento. Estas mejoras fueron evidentes en la semana 4 y se mantuvieron hasta la semana 12, demostrando tanto un inicio rápido como una efectividad mantenida.

Quizás más importante desde la perspectiva del paciente, el porcentaje de pacientes que alcanzaron presión arterial controlada (definida como presión arterial sistólica en sedestación <130 mm Hg) en la semana 12 fue:

• 39,4% con baxdrostat 1 mg
• 40,0% con baxdrostat 2 mg
• Solo 18,7% con placebo

Esto significa que más del doble de pacientes alcanzaron control de la presión arterial con baxdrostat en comparación con placebo. En la fase de retirada aleatorizada (parte 3), los investigadores observaron solo una desaparición gradual de la reducción de la presión arterial con un efecto de rebote mínimo, sugiriendo un posible reajuste fisiológico del balance de sodio o efectos vasculares a largo plazo.

Los análisis exploratorios confirmaron que estas mejoras en la presión arterial se correlacionaron con niveles reducidos de aldosterona y aumento de la actividad de renina plasmática, respaldando el mecanismo de acción propuesto. Las reducciones en la presión arterial sistólica ambulatoria (medida durante 24 horas) coincidieron con las mediciones en consulta, indicando un control consistente de la presión arterial a lo largo del día.

Perfil de seguridad y efectos secundarios

El perfil de seguridad de baxdrostat es crucial para su adopción clínica. En el ensayo BaxHTN, la mayoría de las anomalías electrolíticas ocurrieron dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento, permitiendo una detección y manejo tempranos. Los hallazgos de seguridad más significativos incluyeron:

Niveles de potasio confirmados superiores a 6,0 mmol por litro (hiperpotasemia) ocurrieron en el 1,1% de los pacientes en ambos grupos de baxdrostat (1 mg y 2 mg), comparado con 0% en el grupo placebo. Es importante destacar que las discontinuaciones por hiperpotasemia fueron raras, sugiriendo que este efecto secundario puede manejarse típicamente sin interrumpir el tratamiento.

La hiponatremia (niveles bajos de sodio, definidos como <135 mmol por litro) ocurrió en el 19-23% de los pacientes que recibieron baxdrostat pero raramente requirió intervención. Se observó una disminución temprana en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, una medida de la función renal) de aproximadamente 7 ml por minuto por 1,73 m² de superficie corporal, pero se revirtió cuando se retiró el tratamiento.

Estos cambios electrolíticos siguieron patrones esperados basados en el mecanismo de acción del fármaco dentro del sistema renina-angiotensina-aldosterona y se estabilizaron después de los cambios iniciales. La naturaleza predecible de estos efectos adversos sugiere un balance riesgo-beneficio favorable, particularmente para la dosis de 1 mg, con un monitoreo apropiado.

Implicaciones clínicas para los pacientes

El ensayo BaxHTN transmite tres mensajes claros que importan a los pacientes con hipertensión resistente. Primero, respecto a la eficacia, baxdrostat redujo significativamente la presión arterial sistólica en aproximadamente 9-10 mm Hg comparado con placebo. Este efecto fue similar al de espironolactona y otros inhibidores de la aldosterona sintasa pero ocurrió además del bloqueo existente del SRAA y del uso casi universal de diuréticos.

Segundo, respecto a la seguridad, los cambios bioquímicos adversos (alteraciones en potasio, sodio y TFGe) aparecieron dentro de 2 semanas y fueron manejables con monitorización de laboratorio al inicio, a las 1-2 semanas, y después de 4 semanas. Las raras discontinuaciones por hiperpotasemia sugieren que la mayoría de los pacientes pueden continuar el tratamiento con monitorización apropiada.

Tercero, respecto a la durabilidad, el modesto aumento de la presión arterial durante la fase de retirada a pesar de la eliminación del fármaco sugiere un posible reajuste fisiológico del balance de sodio o del tono vascular. Si se confirma en estudios más largos, esto podría apoyar un control más estable de la presión arterial y una reducción de la necesidad de terapia de rescate con el tiempo.

Comparación con los tratamientos existentes

Actualmente, los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM), especialmente espironolactona, siguen siendo recomendados por las guías para la hipertensión resistente. El ensayo PATHWAY-2 demostró la superioridad de espironolactona sobre bisoprolol y doxazosina. Sin embargo, los inhibidores de la aldosterona sintasa como baxdrostat y lorundrostat ofrecen ventajas distintivas.

A diferencia de los ARM, que elevan los niveles de renina y aldosterona y no abordan las acciones de aldosterona no receptoras, los inhibidores de la aldosterona sintasa suprimen directamente la producción de aldosterona. Este mecanismo complementa las estrategias existentes de bloqueo del SRAA. Con la sensibilidad al sodio común en pacientes mayores y aquellos con obesidad o enfermedad renal crónica, el efecto natriurético (eliminador de sodio) tiene relevancia clínica central.

Al reducir la reabsorción de sodio impulsada por aldosterona, los inhibidores de la aldosterona sintasa aumentan las estrategias natriuréticas probadas en pacientes con enfermedad cardiovascular, incluyendo diuréticos tiazídicos, ARM, inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) e inhibidores de la neprilisina. Colectivamente, proporcionan una opción mecanicísticamente distinta, clínicamente validada y sinérgica para pacientes con hipertensión de difícil control.

Limitaciones del estudio

Aunque los resultados del ensayo BaxHTN son prometedores, deben considerarse varias limitaciones. Los hallazgos descriptivos sobre los cambios electrolíticos y el FGRe (filtrado glomerular renal estimado) siguen siendo generadores de hipótesis más que concluyentes. La duración del ensayo, aunque sustancial, podría no captar efectos a largo plazo que solo surgirían con un uso prolongado.

La población del estudio se centró específicamente en pacientes con hipertensión resistente que ya tomaban múltiples medicamentos, por lo que los resultados podrían no aplicarse directamente a pacientes con hipertensión menos grave o con regímenes farmacológicos diferentes. Además, la comparación con los ARM (antagonistas de los receptores de mineralocorticoides) existentes fue indirecta en lugar de directa, lo que dificulta las comparaciones de eficacia.

Finalmente, aunque el perfil de seguridad parece manejable, el potencial de anomalías electrolíticas requiere una monitorización cuidadosa, lo que puede presentar desafíos prácticos en la práctica clínica real fuera de un entorno controlado de ensayo.

Futuras Direcciones y Recomendaciones

Los siguientes pasos para los inhibidores de la aldosterona sintasa incluirán definir qué pacientes tienen más probabilidades de responder para enfoques de terapia de precisión. Los investigadores deben aclarar cómo se comparan directamente estos fármacos con los ARM en ensayos directos y estandarizar los protocolos de monitorización para la detección temprana de cambios electrolíticos.

Los datos a largo plazo sobre durabilidad y la reducción real de eventos cardiovasculares (en lugar de solo la reducción de la presión arterial) serán esenciales para establecer estos medicamentos como pilares del tratamiento. El éxito en estas áreas podría transformar la inhibición de la aldosterona sintasa de una terapia coadyuvante prometedora a un pilar central del tratamiento para la hipertensión de difícil control.

Para los pacientes que actualmente luchan con hipertensión resistente, estos avances representan esperanza para un mejor control con menos efectos secundarios. Como siempre, los pacientes deben discutir estas nuevas opciones de tratamiento con sus proveedores de atención médica para determinar el enfoque más apropiado para su situación individual.

Información de la Fuente

Título del Artículo Original: Inhibición de la Aldosterona Sintasa para la Hipertensión
Autores: Tomasz J. Guzik, M.D., Ph.D. y Maciej Tomaszewski, M.D.
Publicación: Editorial de The New England Journal of Medicine
Fecha de Publicación: 30 de agosto de 2025

Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y tiene como objetivo proporcionar información completa sobre nuevos avances en el tratamiento de la hipertensión. Consulte siempre con su proveedor de atención médica antes de realizar cualquier cambio en su régimen de tratamiento.