Células estrelladas hepáticas: impulsores clave de la enfermedad del hígado graso y la fibrosis

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• Biología y función de las células estrelladas
• Proceso de activación celular en la enfermedad hepática
• Componentes fisiopatológicos de la EHNA
• Terapias actuales dirigidas a células estrelladas
• Terapia con células CAR-T para la fibrosis
• Tecnología de nanopartículas lipídicas de ARNm
• Direcciones futuras en el tratamiento de la fibrosis
• Transcripción completa

Biología y función de las células estrelladas

El Dr. Scott Friedman, MD, describe las células estrelladas hepáticas como células residentes del hígado que funcionan como pericitos específicos hepáticos. Estas células especializadas rodean los vasos sanguíneos en los sinusoides hepáticos. En su estado normal, las células estrelladas hepáticas permanecen relativamente quiescentes y no proliferativas. El Dr. Scott Friedman, MD, enfatiza su papel crucial en el almacenamiento de vitamina A (retinoides), lo que representa una de sus funciones fisiológicas más importantes.

El Dr. Scott Friedman, MD, desarrolló métodos pioneros para aislar células estrelladas tanto de tejido hepático de roedores como humano. Este avance permitió a los investigadores estudiar estas células en cultivo y replicar sus respuestas observadas en organismos vivos. Las técnicas de aislamiento establecidas por el Dr. Friedman se han convertido en fundamentales para la investigación de la fibrosis hepática en todo el mundo.

Proceso de activación celular en la enfermedad hepática

Las células estrelladas hepáticas experimentan una transformación dramática cuando el hígado sufre daño. El Dr. Scott Friedman, MD, explica que estas células se activan y se vuelven metabólicamente muy activas. Las células estrelladas activadas pierden sus característicos gránulos de vitamina A y se transforman en fibroblastos contráctiles conocidos como miofibroblastos.

El Dr. Scott Friedman, MD, señala que las células estrelladas activadas proliferan extensamente y producen tejido cicatricial excesivo. Esta actividad fibrógena impulsa la progresión de la fibrosis hepática y finalmente la cirrosis. Comprender este proceso de activación se ha convertido en el foco de numerosos laboratorios de investigación y compañías farmacéuticas que buscan desarrollar terapias antifibróticas.

Componentes fisiopatológicos de la EHNA

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) comprende tres componentes patológicos clave. El Dr. Scott Friedman, MD, aclara que la EHNA implica acumulación de grasa hepática (esteatosis), inflamación y cicatrización hepática (fibrosis). Esta tríada de características distingue la EHNA de la enfermedad del hígado graso simple (EHGNA).

El Dr. Scott Friedman, MD, enfatiza que los enfoques terapéuticos para la EHNA deben abordar los tres componentes. Si bien reducir la formación de cicatriz es crucial, los tratamientos también deben atenuar el daño subyacente que impulsa la activación de las células estrelladas. Esta comprensión integral guía las estrategias actuales de desarrollo de fármacos para el tratamiento de la EHNA.

Terapias actuales dirigidas a células estrelladas

Varios enfoques terapéuticos se dirigen específicamente a las células estrelladas hepáticas para combatir la fibrosis. El Dr. Scott Friedman, MD, describe fármacos que bloquean receptores en las superficies de las células estrelladas, incluidos inhibidores de integrinas y bloqueadores de receptores de tirosina quinasa. Estos medicamentos pretenden interrumpir las vías de señalización que promueven la activación de las células estrelladas.

Dianas terapéuticas adicionales incluyen moléculas como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento del tejido conectivo beta. El Dr. Scott Friedman, MD, explica que bloquear estas vías profibróticas puede potencialmente desactivar la maquinaria productora de cicatriz de las células estrelladas activadas. Las compañías farmacéuticas están desarrollando activamente compuestos que se dirigen a estas vías específicas.

Terapia con células CAR-T para la fibrosis

Enfoques revolucionarios que utilizan células CAR-T representan una dirección futurista en el tratamiento de la fibrosis. El Dr. Scott Friedman, MD, discute el trabajo del Dr. Scott Lowe y el Dr. Michel Sadelain quienes desarrollaron células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) especializadas. Estos linfocitos modificados atacan específicamente a la subpoblación más fibrógena de células estrelladas activadas.

El Dr. Scott Friedman, MD, señala que las células CAR-T dirigidas contra células estrelladas activadas pueden eliminar estas células patológicas y mejorar la fibrosis. Este enfoque de terapia celular ofrece un método dirigido para eliminar los "peores actores" en la progresión de la fibrosis sin afectar el tejido sano. La tecnología representa un avance significativo en la medicina de precisión para la enfermedad hepática.

Tecnología de nanopartículas lipídicas de ARNm

Investigación innovadora que utiliza nanopartículas lipídicas de ARNm ha abierto nuevas posibilidades para el tratamiento de la fibrosis. El Dr. Scott Friedman, MD, destaca el espectacular trabajo del laboratorio del Dr. Jonathan Epstein en la Universidad de Pensilvania. Su enfoque utiliza nanopartículas lipídicas para administrar ARNm que reprograma las células T normales dentro del organismo para convertirlas en células CAR-T que combaten la fibrosis.

El Dr. Scott Friedman, MD, explica que esta tecnología aprovecha la misma plataforma utilizada en las vacunas COVID-19 de Moderna y Pfizer. Las nanopartículas lipídicas de ARNm pueden programar linfocitos para dirigirse específicamente y eliminar células fibrógenas en tejidos dañados. Este enfoque ha demostrado éxito en modelos de fibrosis cardíaca y es prometedor para aplicaciones hepáticas.

Direcciones futuras en el tratamiento de la fibrosis

El campo de la terapia antifibrótica está evolucionando rápidamente con múltiples enfoques innovadores. El Dr. Scott Friedman, MD, enfatiza que la investigación actual combina química farmacéutica avanzada, biología de receptores y tecnologías de administración de vanguardia. La convergencia de estas disciplinas está acelerando el desarrollo de tratamientos efectivos para la fibrosis hepática.

El Dr. Friedman anima a investigadores y clínicos a examinar las publicaciones recientes en este campo, particularmente el trabajo publicado en Science por el Dr. Rurik y colegas. Estos estudios proporcionan diagramas y descripciones detalladas que ayudan a comunicar la novedad y el entusiasmo en torno a las tecnologías antifibróticas emergentes. El futuro del tratamiento de la fibrosis parece cada vez más prometedor a medida que estas terapias avanzadas se acercan a la aplicación clínica.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Profesor Friedman, ¿qué es la célula estrellada hepática? ¿Cuál es su papel en la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica? Usted ha realizado trabajos pioneros en ese aspecto.

Dr. Scott Friedman, MD: Gracias por preguntar, porque esa ha sido mi pasión durante casi 40 años. La célula estrellada hepática es una célula residente que se encuentra en el hígado normal. Es una célula muy interesante porque es lo que se llama un pericito específico hepático. Se envuelve alrededor de los vasos sanguíneos en el hígado. Esas unidades vasculares se conocen como sinusoides.

En el hígado normal, la célula estrellada es relativamente quiescente y no proliferativa. Una de las funciones más importantes de una célula estrellada normal es almacenar vitamina A o retinoides. Descubrimos que se podían aislar esas células estrelladas originalmente de ratón y luego de hígado humano. Pudimos replicar su respuesta in vivo cuando cultivamos células estrelladas en cultivo.

Desarrollamos, por primera vez, un método para aislar células estrelladas de roedores, y luego de hígado humano. Demostramos que cuando las células estrelladas se lesionan, o en el contexto de una lesión, se activan y se convierten en células muy ocupadas. Las células estrelladas se vuelven muy metabólicamente activas. Producen mucha cicatriz, son contráctiles, proliferan.

Pierden sus gránulos de vitamina A y se vuelven más similares a fibroblastos contráctiles, que también se conocen como miofibroblastos. Eso ha sido la base de mi trabajo, y del trabajo de muchos laboratorios alrededor del mundo durante las últimas décadas. Porque sabemos que si podemos aprovechar la comprensión de cómo las células estrelladas producen cicatriz, quizás podemos interferir con su función como célula fibrógena o productora de cicatriz.

Hay mucho esfuerzo, tanto en mi laboratorio, como en muchos otros, y también en muchas empresas, para entender cómo las células estrelladas se vuelven fibrógenas y cómo bloquear su capacidad para producir la cicatriz que conduce a la fibrosis y la cirrosis. Así que es un tipo celular muy interesante. Sigue siendo de gran interés para el campo.

Continúa revelando misterios asombrosos sobre lo que hace la célula estrellada hepática, cómo se comporta, cómo se regula, y en última instancia, cómo podemos atenuar su actividad para prevenir la formación de cicatriz.

Dr. Anton Titov, MD: Considerando esta enorme importancia de las células estrelladas hepáticas, ¿existen terapias específicas que se dirijan a esas células? ¿O alguna de sus metabolismos, quizás el ambiente que las rodea? ¿Cuáles son las terapias dirigidas a células estrelladas hepáticas para la enfermedad del hígado graso?

Dr. Scott Friedman, MD: Esa es una pregunta importante. Permítame retroceder un minuto y recordar a nuestros espectadores que la EHNA se compone de grasa hepática, inflamación y luego cicatrización hepática. Así que los enfoques para tratar la EHNA con nuevos fármacos no se centran solo en la cicatrización. La terapia también se enfoca en atenuar la lesión que está impulsando la cicatrización.

Pero además, hay fármacos que están atacando específicamente a las células estrelladas con la esperanza de desactivar su maquinaria de cicatrización. Entre esos fármacos se encuentran moléculas que bloquean receptores en la superficie celular, por ejemplo, integrinas, los llamados receptores de tirosina quinasa, así como moléculas como TGF o factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento del tejido conectivo beta.

Hay varias moléculas y receptores que están en la superficie o expresados en el microambiente que impulsan la activación de las células estrelladas. Y por eso hay un esfuerzo concertado para bloquear esas vías que hacen que las células sean fibrógenas.

Es un enfoque más revolucionario y futurista en el que mi laboratorio participó que provino del laboratorio del Dr. Scott Lowe y el Dr. Michel Sadelain, donde desarrollaron un tipo muy especializado de linfocito atacante conocido como célula CAR-T, que significa célula T con receptor de antígeno quimérico. Generaron células CAR-T específicas especiales que atacarían a un subconjunto de las células estrelladas que son las más fibrógenas, los peores actores en la conducción de la fibrosis.

Demostraron que si se administran células CAR-T dirigidas a las células estrelladas más activadas, se pueden eliminar esas células y mejorar la fibrosis. Así que ese es un tipo de terapia celular futurista.

Incluso más recientemente, un trabajo espectacular del laboratorio del Dr. Jonathan Epstein en la Universidad de Pensilvania se basó en el enfoque que él también había pion

El trabajo del Dr. Epstein se publicó en Science en los últimos meses. El primer autor es el Dr. Rurik y sus colegas. Recomiendo a sus espectadores que lo consulten. Incluyen unos diagramas y descripciones excelentes que ayudan a simplificar el mensaje, pero aún así destacan la novedad y el entusiasmo en torno a esta tecnología.