Comprender la leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo y la terapia dirigida a JAK/STAT

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• Relación entre leucemia y síndrome de Down
• Orígenes fetales de la leucemia infantil
• Descubrimiento de la mutación JAK/STAT en leucemia
• Identificación del subtipo de leucemia de alto riesgo
• Ensayo clínicos de terapia dirigida
• Importancia de la participación en ensayos clínicos
• Futuro del tratamiento de la leucemia

Relación entre leucemia y síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down presentan un riesgo significativamente mayor de desarrollar leucemia, especialmente leucemia linfoblástica aguda (LLA). El Dr. Shai Izraeli, MD, explica que esta predisposición está relacionada con la presencia de un cromosoma 21 adicional. Este material genético extra altera fundamentalmente el desarrollo sanguíneo normal durante la etapa fetal. La alteración de los procesos de desarrollo normales crea un entorno biológico más susceptible al inicio de la leucemia.

Orígenes fetales de la leucemia infantil

Una perspectiva crucial obtenida del estudio de la leucemia en el síndrome de Down es que el cáncer infantil suele comenzar en el feto. El Dr. Shai Izraeli, MD, describe la leucemia como un "accidente del desarrollo" que ocurre durante el desarrollo embrionario. Esta comprensión cambia la perspectiva sobre los orígenes de la leucemia, destacándola como un problema de desarrollo anormal en lugar de simplemente una malfunción celular aleatoria posterior en la vida. La investigación subraya que, para muchos niños, las bases genéticas de su leucemia están presentes al nacer.

Descubrimiento de la mutación JAK/STAT en leucemia

La investigación dirigida por el Dr. Shai Izraeli, MD, identificó una mutación genética específica que afecta a la vía de señalización JAK/STAT como un impulsor clave de la leucemia en niños con síndrome de Down. Esta mutación actúa como combustible excesivo para el motor de un coche, haciendo que las células proliferen y crezcan de forma incontrolada. Notablemente, esta misma mutación se encontró posteriormente en el 5-15% de niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda que no tienen síndrome de Down. Este descubrimiento reveló un mecanismo biológico común en diferentes poblaciones de pacientes.

Identificación del subtipo de leucemia de alto riesgo

La mutación JAK/STAT define una forma particularmente agresiva de leucemia linfoblástica aguda. El Dr. Shai Izraeli, MD, señala que este subtipo representa una leucemia de alto riesgo que es más difícil de tratar con regímenes de quimioterapia convencionales. En niños con síndrome de Down, esta mutación aparece en el 60-70% de los casos de LLA. Para pacientes sin síndrome de Down, la frecuencia es menor (5-15%) pero igualmente significativa desde una perspectiva de tratamiento. Esta clasificación ayuda a los oncólogos a identificar pacientes que pueden necesitar enfoques de tratamiento más intensivos o dirigidos.

Ensayos clínicos de terapia dirigida

La identificación de la vía JAK/STAT como impulsora del cáncer ha llevado al desarrollo de inhibidores dirigidos. El Dr. Shai Izraeli, MD, informa que actualmente se están realizando ensayos clínicos a través del Children's Oncology Group en Estados Unidos, involucrando a más de 200 instituciones en todo el mundo. Estos ensayos están probando medicamentos específicos diseñados para bloquear la señalización anormal causada por la mutación JAK/STAT. Esto representa un enfoque de medicina de precisión para el tratamiento de la leucemia, donde la terapia se adapta a las anomalías genéticas específicas del cáncer de cada paciente.

Importancia de la participación en ensayos clínicos

El Dr. Shai Izraeli, MD, enfatiza la importancia crítica de la participación en ensayos clínicos para avanzar en el tratamiento de la leucemia. Señala que, aunque los tratamientos actuales curan a la mayoría de los pacientes con leucemia, el objetivo es curar a todos los pacientes, lo que requiere centrarse en estos subtipos de alto riesgo. El Dr. Shai Izraeli, MD, reconoce la incertidumbre de los nuevos tratamientos, comparando las células cancerosas con ladrones astutos que encuentran nuevas formas de evadir la terapia. Sin embargo, se siente alentado por la rápida traducción de los descubrimientos de investigación básica a ensayos clínicos en solo nueve años.

Futuro del tratamiento de la leucemia

El trabajo del Dr. Shai Izraeli, MD, y sus colegas representa el futuro prometedor de la oncología, donde los descubrimientos en poblaciones de pacientes específicas producen insights que benefician a grupos más amplios de pacientes con cáncer. Los ensayos clínicos en curso para inhibidores de JAK/STAT pueden establecer un nuevo estándar de atención para este subtipo de leucemia de alto riesgo. Esta trayectoria de investigación demuestra cómo el estudio de condiciones raras puede descubrir principios biológicos universales que conducen a terapias contra el cáncer más efectivas y dirigidas para todos los pacientes.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Usted estudia la leucemia en niños con síndrome de Down. ¿Cuáles son las implicaciones de su investigación para niños con leucemia que no tienen síndrome de Down?

Dr. Shai Izraeli, MD: Vale la pena hablar de dos aspectos de la leucemia. Hay dos hallazgos principales de la historia de la leucemia en el síndrome de Down.

El hallazgo principal número uno que es generalmente relevante para la leucemia infantil es este: el cromosoma 21 extra afecta el desarrollo sanguíneo normal durante la etapa fetal, en el embrión. El desarrollo sanguíneo normal se vuelve anormal. Predispone a los niños con síndrome de Down a la leucemia.

¿Por qué es esto importante? Porque sabemos hoy que el cáncer infantil en general, y la leucemia infantil en particular, ya surge en el feto. La leucemia ya existe en el embrión en desarrollo.

Sabemos hoy que la leucemia en niños es en realidad un accidente. Es un accidente del desarrollo. Es un accidente en el desarrollo normal. Es mala suerte.

En el síndrome de Down, este cromosoma 21 extra afecta el desarrollo normal de las células sanguíneas. Pensamos, y tenemos muchas bases para decir esto, que el cromosoma 21 extra afecta el desarrollo de la leucemia. Este es un hallazgo importante.

El segundo hallazgo importante es este: encontramos que la leucemia linfoblástica aguda del síndrome de Down tiene un tipo específico de mutación genética en una molécula de señalización específica. Lo explicaré en términos más simples.

Es una mutación que da mucho combustible a los motores de la célula. Las células proliferan y crecen. Encontramos que esta anomalía no es exclusiva de la leucemia en síndrome de Down.

También se encuentra en aproximadamente el 5 al 10% de niños y adultos con leucemia. Estos son pacientes que no tienen síndrome de Down.

¿Por qué es importante? Porque existe un medicamento contra el cáncer que bloquea esta señalización. Ahora hay un ensayo clínico en más de 200 instituciones alrededor del mundo.

En el Children Oncology Group en Estados Unidos, hay un experimento en curso. Hay un ensayo clínico con un medicamento contra el cáncer para este tipo de leucemia.

Mucha gente llama a estas leucemias leucemias similares a Filadelfia en niños y adultos sin síndrome de Down. Paradójicamente, a los niños con síndrome de Down no se les permite participar en estos ensayos clínicos, porque los ensayos clínicos suelen excluir a los niños con síndrome de Down.

Pero un descubrimiento muy general de un subtipo de leucemia muy malo resultó de nuestra investigación. Fue nuestra investigación de la leucemia y el síndrome de Down. Ahora estamos intentando curar esta leucemia con terapia dirigida contra el cáncer.

Por "nosotros", me refiero a toda la comunidad de tratamiento de la leucemia. Hemos encontrado la fuerza impulsora de la leucemia en aproximadamente el 60 al 70% de las leucemias en síndrome de Down. Esta mutación cancerosa es el combustible que impulsa el motor del cáncer.

A veces piensas que las células leucémicas son como un coche. El conductor, o esta gasolina, es la activación de una vía de señalización. En palabras profesionales, la llamamos vía JAK/STAT.

Publicamos sobre la importancia de JAK/STAT para la leucemia en síndrome de Down. Luego otros grupos encontraron la mutación JAK/STAT también en niños y adultos con leucemia que no tienen síndrome de Down. Nosotros también encontramos esta mutación.

En síndrome de Down, el 60 o 70% de todos los casos de leucemia linfoblástica aguda tienen esta mutación. LLA es leucemia linfoblástica aguda.

Hay niños, adultos y adolescentes sin síndrome de Down que tienen leucemia linfoblástica aguda. Tienen una frecuencia de mutación JAK/STAT entre el 5 y el 15%. Pero es la misma leucemia, y es un tipo de leucemia muy malo.

Dije antes que ahora estamos en una muy buena era en el tratamiento de la leucemia, porque curamos a la mayoría de los pacientes con leucemia. Queremos curar a todos los pacientes con leucemia linfoblástica aguda.

Por lo tanto, tenemos que centrarnos en la leucemia de alto riesgo. El subtipo de estas leucemias que identificamos en síndrome de Down es un subtipo de leucemia de alto riesgo.

Por lo tanto, hay esfuerzos para desarrollar inhibidores específicos de esta vía causante de cáncer. Uno de estos inhibidores se encuentra actualmente en un ensayo clínico en Estados Unidos en el Children Oncology Group.

Creo que tienen más de 100 o 200 hospitales diferentes participando en este ensayo clínico. Es muy importante en esta etapa.

Un niño podría tener una leucemia linfoblástica aguda. Entonces este paciente debe involucrarse en un ensayo clínico, porque realmente no sabemos si este tratamiento funcionará.

Encontramos a menudo que las células cancerosas son muy astutas. Siempre lo comparo con policías y ladrones. Cierras la puerta, y entran por la ventana.

No sabemos si una nueva terapia contra el cáncer para la leucemia ayudará. Pero estoy muy alentado.

Hicimos nuestros descubrimientos en 2008. Aproximadamente 9 años después, ya ha habido ensayos clínicos con inhibidores para este tratamiento de leucemia linfoblástica aguda. ¡Es muy emocionante!