Terapia hormonal del cáncer de mama: tipos, combinaciones y duración del tratamiento

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• Clases de terapia hormonal
• Elección del tratamiento adecuado
• Combinación con inhibidores de CDK4/6
• Duración del tratamiento: metastásico
• Duración del tratamiento: adyuvante
• Fundamento de la terapia combinada
• Transcripción completa

Clases de terapia hormonal

El Dr. Marc Lippman, MD, identifica las dos principales fuentes de estrógenos en el organismo: los ovarios y la grasa corporal. Explica las tres principales clases de medicamentos hormonales utilizados para tratar el cáncer de mama. Estas son los agonistas de la hormona liberadora de luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés), también denominados agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) y los inhibidores de la aromatasa. El Dr. Lippman aclara también que una clase más reciente, los degradadores selectivos de los receptores de estrógenos (SERD), se reconoce ahora por separado de los SERM. El fulvestrant es el principal SERD, y se espera que pronto estén disponibles versiones orales.

Elección del tratamiento adecuado

El Dr. Marc Lippman, MD, afirma que la elección entre estos medicamentos para el cáncer de mama se determina mediante ensayos clínicos aleatorizados. Estos ensayos evalúan empíricamente tanto la eficacia como la toxicidad para identificar el fármaco más efectivo. En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, los inhibidores de la aromatasa son algo más eficaces que el tamoxifeno y suelen ser el tratamiento de primera línea. El Dr. Anton Titov, MD, facilita esta discusión sobre los criterios de selección del tratamiento.

Combinación con inhibidores de CDK4/6

El Dr. Marc Lippman, MD, destaca el avance significativo que supone combinar la terapia endocrina con inhibidores de CDK4/6. Estos inhibidores bloquean una vía clave de resistencia farmacológica. Evidencias abrumadoras demuestran que la combinación de un inhibidor de CDK4/6 con un inhibidor de la aromatasa aumenta drásticamente las tasas de respuesta y duplica la duración de la respuesta en el cáncer de mama metastásico. Esta combinación es tan prometedora que ha pasado a ensayos clínicos adyuvantes con resultados muy alentadores. El Dr. Lippman sugiere que el uso en monoterapia de tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa está quedando obsoleto.

Duración del tratamiento: contexto metastásico

La duración de la terapia hormonal difiere entre el contexto metastásico y el adyuvante. El Dr. Marc Lippman, MD, explica que, en el cáncer de mama metastásico, el tratamiento continúa hasta que la enfermedad del paciente progresa. La toxicidad de estas terapias es generalmente mínima y queda ampliamente superada por los riesgos de la enfermedad metastásica progresiva. Hace referencia a datos históricos en los que las pacientes respondían a la ooforectomía durante más de una década, subrayando que la terapia endocrina eficaz puede administrarse durante períodos muy prolongados.

Duración del tratamiento: contexto adyuvante

En el contexto adyuvante, la duración del tratamiento se ha establecido empíricamente a lo largo de décadas. El Dr. Marc Lippman, MD, relata cómo los estudios demostraron que cinco años de tamoxifeno eran superiores a uno o dos años, convirtiéndolo en un estándar duradero. Sin embargo, los nuevos ensayos adyuvantes con inhibidores de CDK4/6 utilizan períodos de tratamiento más cortos. El Dr. Marc Lippman, MD, señala que esto se debe en parte al coste "extremadamente elevado" de estos fármacos, que puede ser de 3.000 a 5.000 dólares mensuales, calificando esto como una circunstancia desafortunada en la que el gasto influye en las decisiones de eficacia.

Fundamento de la terapia combinada

El Dr. Marc Lippman, MD, proporciona el fundamento para combinar diferentes terapias hormonales. En mujeres premenopáusicas, los estudios demuestran que suprimir la producción de estrógenos ováricos con un agonista de GnRH (o ooforectomía) y luego añadir un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno es mucho más eficaz que el tamoxifeno solo. Esta combinación se utiliza en mujeres con mal pronóstico o más jóvenes para prevenir la recurrencia del cáncer de mama. Estos tratamientos combinados se administran normalmente durante unos tres años, ya que es la duración que los pacientes suelen estar dispuestos a tolerar.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: ¿Cómo elegir entre estos medicamentos para reducir los efectos de los estrógenos en el cáncer de mama?

Existen dos fuentes principales de estrógenos: los ovarios y la grasa corporal. Hay tres clases principales de medicamentos hormonales para tratar el cáncer de mama: agonistas de LHRH, o agonistas de GnRH como también se les denomina; moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, SERM; e inhibidores de la aromatasa.

Su lista está incompleta porque ahora se separan fármacos como el tamoxifeno o los SERM, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, de una clase de fármacos llamados SERD, degradadores selectivos de los receptores de estrógenos. El fulvestrant es el principal fármaco de la clase SERD. Próximamente, en los próximos meses, habrá SERD disponibles por vía oral. Son incluso más activos que el fulvestrant. Los SERD orales son muy prometedores.

Dr. Marc Lippman, MD: Pero la respuesta exacta a su pregunta son los ensayos clínicos aleatorizados. Son cuestiones empíricas que examinan tanto la eficacia como la toxicidad e intentan hacer afirmaciones sobre el fármaco más efectivo.

En el cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa son algo más eficaces que el tamoxifeno. Suelen ser la primera línea.

Ahora hay otros ensayos clínicos aleatorizados bien realizados de otra clase de fármacos, los inhibidores de CDK4/6. Los inhibidores de CDK4/6 bloquean una vía de resistencia farmacológica. Se ha demostrado de forma abrumadora que, cuando se combinan con un inhibidor de la aromatasa, los inhibidores de CDK4/6 aumentan drásticamente tanto las tasas de respuesta como duplican la duración de la respuesta. Así que eso es extremadamente prometedor.

Y esos fármacos han pasado ahora a ensayos clínicos adyuvantes, donde también son muy alentadores. Así que el uso único de tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa probablemente esté quedando obsoleto. Parece que las combinaciones de inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno, al menos con los inhibidores de CDK4/6, son mucho más eficaces.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Por qué se utilizan estos medicamentos, como el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa, agonistas de LHRH o GnRH, en combinación? ¿Cuál es el fundamento de su uso conjunto? ¿Y quizás haya algunos casos en los que no deban utilizarse en combinación?

Dr. Marc Lippman, MD: La mejor respuesta a su pregunta es que debe separar si estamos hablando de cáncer de mama metastásico o del tratamiento adyuvante del cáncer de mama.

Administramos estos fármacos para prevenir la recurrencia en el contexto de la enfermedad metastásica a menos que intervenga la toxicidad, lo cual es bastante infrecuente. Los fármacos continúan hasta que el paciente progresa. No hay razón para suspenderlos.

En su mayor parte, como ya he dicho, las toxicidades de estas terapias son muy mínimas, ampliamente compensadas por los riesgos de la enfermedad metastásica progresiva. Así que las terapias endocrinas pueden administrarse indefinidamente hasta que los pacientes progresen.

En los viejos tiempos, las pacientes con cáncer de mama se trataban con ovariectomía, ooforectomía. Ciertamente hubo pacientes que respondieron durante más de una década. Así que, obviamente, continuaría con la terapia actual hasta que los pacientes no respondieran más al tratamiento.

En la quimioterapia adyuvante del cáncer de mama, la mayoría de estos estudios se han realizado empíricamente a lo largo de muchas décadas. Cuando el tamoxifeno se utilizó por primera vez para prevenir una recurrencia del cáncer de mama, se administraba durante un año. Y funcionó.

Entonces se hicieron estudios que compararon dos años con un año. Y dos años era mejor. Luego se compararon cinco años con dos años de tamoxifeno. Cinco años de terapia con tamoxifeno eran mejores que dos años. Así que cinco años se convirtió en un estándar empírico establecido para el tratamiento del cáncer de mama.

Algunos de los nuevos estudios de la quimioterapia adyuvante del cáncer de mama con inhibidores de CDK4/6 han sido por períodos más cortos. La razón de ello es en parte porque los inhibidores de CDK4/6 son extremadamente caros, y nadie quiere pagar 3.000, 4.000 o 5.000 dólares al mes.

Así que mucho de esto no es una cuestión de eficacia sino de gasto. Y eso, en mi opinión, es extremadamente desafortunado que se tome ese tipo de decisión en esas circunstancias.

En cuanto a combinar estas terapias, recientemente una serie de estudios han demostrado que en mujeres premenopáusicas, se puede interferir con la producción de estrógenos ováricos con un fármaco GnRH, como mencionó, o simplemente mediante ovariectomía. Luego, si se administra un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno, es mucho más efectivo que administrar solo el tamoxifeno.

Así que para mujeres con mal pronóstico o más jóvenes, a quienes tratamos para prevenir la recurrencia del cáncer de mama, el hecho es que usualmente el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa se combinan, cuando es posible, con agentes GnRH para suprimir el ovario. Y esos tratamientos suelen ser de unos tres años porque es todo lo que la gente quiere tolerar.