Esta revisión exhaustiva explica cómo las biopsias líquidas, pruebas sanguíneas sencillas, podrían ayudar a predecir qué pacientes con cáncer de mama se beneficiarán de los medicamentos inhibidores de CDK4/6 y detectar signos tempranos de resistencia al tratamiento. Aunque las pruebas genéticas actuales de muestras sanguíneas han mostrado un éxito limitado en la identificación de biomarcadores claros, los enfoques epigenéticos emergentes que analizan cómo se regulan los genes muestran un potencial significativo para personalizar el tratamiento y mejorar los resultados en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos.
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Uso de análisis sanguíneos para predecir la respuesta al tratamiento y la resistencia en el cáncer de mama
Tabla de contenidos
- Introducción: El desafío de la resistencia al tratamiento
- Oncología de precisión y tratamiento del cáncer de mama
- Mecanismo de acción de los inhibidores de CDK4/6 y desarrollo de resistencias
- Biopsia líquida: una alternativa mínimamente invasiva a las biopsias tisulares
- Biomarcadores genéticos en sangre para predecir la respuesta al tratamiento
- El futuro: biomarcadores epigenéticos en biopsias líquidas
- Conclusión e implicaciones clínicas
- Fuentes de información
Introducción: El desafío de la resistencia al tratamiento
El cáncer de mama sigue siendo el cáncer más frecuentemente diagnosticado en mujeres a nivel mundial, siendo aproximadamente el 70% de los casos positivos para receptor de estrógenos (RE+) y negativos para receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-). Aunque los programas de cribado han permitido detectar muchos casos en estadios más tempranos y tratables, las pacientes enfrentan un riesgo vitalicio de recidiva metastásica. Una vez que el cáncer de mama se disemina a órganos distantes, generalmente se vuelve incurable a pesar de los tratamientos disponibles.
Durante la última década, los inhibidores de CDK4/6 (quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6) combinados con terapia endocrina han transformado el tratamiento del cáncer de mama metastásico RE+/HER2-. Tres fármacos de esta clase—abemaciclib, palbociclib y ribociclib—han demostrado beneficios clínicos significativos en ensayos clínicos importantes, mejorando las tasas de respuesta, la supervivencia libre de progresión, la calidad de vida y la supervivencia global en pacientes con enfermedad avanzada.
Sin embargo, la resistencia al tratamiento sigue siendo un desafío mayor. Aproximadamente una minoría de pacientes experimenta resistencia intrínseca, mostrando progresión de la enfermedad dentro de los seis meses de iniciar el tratamiento. Incluso las pacientes que inicialmente responden bien desarrollan inevitablemente resistencia adquirida con el tiempo, con una mediana de supervivencia libre de progresión que oscila entre 23,8 y 28,2 meses en el tratamiento de primera línea metastásico.
Este apremiante problema clínico subraya la necesidad urgente de biomarcadores que puedan predecir qué pacientes se beneficiarán de los inhibidores de CDK4/6 y detectar tempranamente la resistencia. Aunque los investigadores han estudiado extensamente biomarcadores tisulares, el único predictor clínicamente disponible sigue siendo el subtipo básico de cáncer de mama (RE+/HER2-). La heterogeneidad tumoral y las dificultades para distinguir la resistencia endocrina de la resistencia a inhibidores de CDK4/6 han complicado el descubrimiento de biomarcadores.
Oncología de precisión y tratamiento del cáncer de mama
La oncología de precisión utiliza información molecular del cáncer de un paciente para optimizar e individualizar los enfoques terapéuticos. Esta estrategia ayuda a los clínicos a seleccionar los tratamientos más efectivos mientras minimiza los efectos secundarios sobre células sanas. Los biomarcadores moleculares se dividen en dos categorías principales: biomarcadores pronósticos que predicen el curso de la enfermedad independientemente del tratamiento, y biomarcadores predictivos que indican cómo responderá un paciente a terapias específicas.
Los tratamientos actuales para el cáncer de mama proporcionan excelentes ejemplos de oncología de precisión dirigida por biomarcadores:
- OncotypeDx: Una prueba comercial de 21 genes para cáncer de mama RE+ en estadio temprano que calcula una puntuación de recurrencia indicando la probabilidad de recidiva sin quimioterapia
- MammaPrint: Un ensayo de micromatriz que utiliza 70 genes para clasificar a las pacientes según el riesgo de recurrencia
- Estado de HER2: Determina si las pacientes se beneficiarán de fármacos dirigidos a HER2 como trastuzumab
- Estado de receptores hormonales: Identifica tumores con probabilidad de responder a terapia endocrina
La resistencia a la terapia endocrina puede desarrollarse mediante varios mecanismos, incluyendo alteraciones genéticas de ESR1, aumento de la actividad de quinasas dependientes de ciclinas (CDK), activación de vías de señalización como PI3K y RAS, o disminución de los niveles de proteínas que inhiben las CDK como p16, p21 y p27. Muchas de estas vías de resistencia convergen en el eje ciclina D-CDK4/6, lo que explica por qué la combinación de terapia endocrina con inhibidores de CDK4/6 ha demostrado tanto éxito para el cáncer de mama metastásico RE+/HER2-.
Mecanismo de acción de los inhibidores de CDK4/6 y desarrollo de resistencias
La vía ciclina D-CDK4/6-proteína del retinoblastoma (Rb) regula la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S. En la función celular normal, Rb permanece no fosforilado y unido a factores de transcripción E2F, manteniéndolos inactivos. Cuando ocurren señales de crecimiento apropiadas, las células entran en la fase G1, conduciendo a la expresión de ciclina D. La ciclina D luego se une a CDK4/6, formando un complejo activo que fosforila Rb.
Esta fosforilación hace que Rb cambie de forma y libere los factores de transcripción E2F, que impulsan la entrada en la fase S y la progresión adicional del ciclo celular. El complejo ciclina D-CDK4/6 también activa el factor de transcripción FOXM1, promoviendo el avance a través de fases posteriores del ciclo celular (G2/M). El cáncer de mama RE+ depende en gran medida de esta vía intacta ya que el estrógeno impulsa la expresión de ciclina D1, induciendo finalmente la proliferación celular a través de la señalización de CDK4/6.
Los inhibidores de CDK4/6 actúan uniéndose al dominio ATP de CDK4/6, deteniendo la progresión de G1 a S e impidiendo la división de las células cancerosas. Sin embargo, los mecanismos de resistencia permanecen incompletamente entendidos, y la relevancia clínica de muchos mecanismos identificados en estudios de laboratorio permanece sin confirmar.
Los mecanismos de resistencia conocidos incluyen:
- Amplificación de miembros de la vía ciclina D-CDK4/6
- Regulación a la baja de proteínas represoras de CDK4/6 como p21 y p27
- Alteraciones en RB1, FAT1, o vías de señalización como PI3K/AKT/mTOR y KRAS que evitan el punto de control G1/S
Estas alteraciones permiten que las células cancerosas continúen dividiéndose a pesar del tratamiento con inhibidores de CDK4/6, conduciendo finalmente al fracaso terapéutico.
Biopsia líquida: una alternativa mínimamente invasiva a las biopsias tisulares
Los enfoques de biopsia líquida han surgido como alternativas prometedoras a las biopsias tisulares tradicionales para obtener información molecular sobre cánceres. Mientras que las biopsias tisulares requieren procedimientos invasivos que no siempre son factibles dependiendo de la localización tumoral y la salud del paciente, las biopsias líquidas pueden superar estas limitaciones detectando material derivado del tumor en fluidos corporales de fácil acceso.
Para la mayoría de las aplicaciones, el plasma sanguíneo periférico sirve como el fluido preferido para biopsia líquida. Aunque esto anteriormente presentaba desafíos para detectar tumores cerebrales debido a la barrera hematoencefálica, tecnologías más recientes han mejorado la sensibilidad de detección. Otros fluidos pueden ser más informativos para cánceres específicos, incluyendo saliva para cáncer oral, orina para cáncer de vejiga y líquido cefalorraquídeo para tumores cerebrales.
Las biopsias líquidas pueden analizar varios componentes tumorales, incluyendo:
- Células tumorales circulantes (CTC) - células cancerosas intactas en sangre
- ADN libre de células (ADNlc) - fragmentos de ADN circulantes en sangre
- Vesículas extracelulares - partículas pequeñas liberadas por células
- ARN libre de células - moléculas de ARN en circulación
Esta revisión se centra en el ADN tumoral circulante (ADNtc), que contiene información genética y epigenética derivada del tumor liberada al torrente sanguíneo cuando las células cancerosas mueren. El ADNtc típicamente representa una pequeña fracción (a veces <0,01%) del pool total de ADN libre de células, siendo la mayor parte del ADN restante procedente de células sanguíneas y otros tejidos.
Los niveles de ADNtc varían según el tamaño tumoral, estadio, localización, estado del tratamiento y la facilidad con que las células tumorales liberan ADN a la circulación. Una vez en el torrente sanguíneo, el ADNtc se elimina rápidamente con una vida media entre 16 minutos y 2 horas mediante varios mecanismos incluyendo degradación enzimática, consumo por células inmunes y filtración renal. Esta rápida renovación permite que el ADNtc proporcione una imagen "en tiempo real" del estado de la enfermedad del paciente.
El análisis de ADNtc mediante biopsia líquida podría demostrar valor en múltiples etapas del tratamiento con inhibidores de CDK4/6:
- Pronóstico - predecir los resultados de la enfermedad
- Personalización del tratamiento - determinar qué pacientes deberían recibir inhibidores de CDK4/6 o fármacos adicionales
- Seguimiento del tratamiento - monitorizar la respuesta a la terapia
- Detección de resistencia - identificar tempranamente la resistencia emergente al tratamiento
Los clínicos pueden analizar ADNtc usando reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que examina genes individuales, o secuenciación de nueva generación (NGS), que perfila decenas a cientos de genes simultáneamente. Para cáncer de mama avanzado RE+/HER2-, el kit therascreen PIK3CA RGQ PCR ya detecta mutaciones PIK3CA para guiar el tratamiento con inhibidores de PI3Kα como alpelisib. Los ensayos de biopsia líquida basados en NGS típicamente incluyen PIK3CA junto con otros genes relevantes para la resistencia a terapia endocrina, como ESR1 y PTEN.
Biomarcadores genéticos en sangre para predecir la respuesta al tratamiento
Actualmente, no existen biomarcadores de biopsia líquida clínicamente validados que puedan distinguir qué pacientes se beneficiarán más de la terapia con inhibidores de CDK4/6. La investigación se ha centrado principalmente en alteraciones genéticas en genes de regulación del ciclo celular detectadas mediante análisis de ADNtc y su relación con los resultados del tratamiento.
Alteraciones de RB1: Dado que Rb representa el objetivo central de CDK4/6 en el control de la progresión del ciclo celular, los cambios genéticos en RB1 que causan su inactivación pueden conferir resistencia a los inhibidores de CDK4/6. En el ensayo PALOMA-3, la pérdida de RB1 detectada en ADNtc basal se asoció con peor supervivencia libre de progresión para pacientes que recibían palbociclib más fulvestranto. El análisis de ADNtc de los ensayos MONALEESA 2, 3 y 7 encontró que las pacientes con mutaciones de RB1 no experimentaron mejora significativa en la mediana de supervivencia libre de progresión con ribociclib más terapia endocrina. Estudios adicionales identificaron mutaciones de pérdida de función de RB1 adquiridas exclusivamente durante el tratamiento con inhibidores de CDK4/6, sugiriendo que fueron seleccionadas como mecanismos de resistencia. Sin embargo, la baja prevalencia de estas alteraciones (4,7% en un estudio) indica que otros mecanismos de resistencia probablemente juegan roles importantes.
Mutaciones de ESR1: La investigación muestra resultados mixtos respecto a las mutaciones de ESR1 como biomarcadores de respuesta a inhibidores de CDK4/6. En el ensayo PALOMA-3, las pacientes que recibían palbociclib tuvieron similar mejora en la mediana de supervivencia libre de progresión independientemente del estado de ESR1 (9,4 vs. 9,5 meses para mutante vs. silvestre). Interesantemente, algunas pacientes adquirieron mutaciones Y537S de ESR1 durante el tratamiento en ambos brazos, y estas se asociaron con mejor mediana de supervivencia libre de progresión comparado con pacientes que no adquirieron esta mutación (13,7 vs. 7,4 meses). En el ensayo MONARCH-2, las pacientes que recibían abemaciclib mostraron mejora en la supervivencia libre de progresión independientemente del estado de ESR1 pero tuvieron mayor mediana numérica de supervivencia libre de progresión con tumores mutantes (20,7 vs. 15,3 meses).
Mutaciones de PIK3CA: Los estudios muestran consistentemente que el estado de PIK3CA no predice beneficio diferencial a los inhibidores de CDK4/6. En PALOMA-3, las pacientes que recibían palbociclib tuvieron similar mejora en la supervivencia libre de progresión independientemente del estado de PIK3CA (9,5 vs. 9,9 meses para mutado vs. silvestre). El ensayo MONARCH-2 encontró resultados similares, aunque las pacientes en el grupo placebo con mutaciones de PIK3CA tuvieron peor mediana de supervivencia libre de progresión comparado con silvestre (5,7 vs. 12,3 meses). Algunos estudios más pequeños sugirieron que las mutaciones de PIK3CA podrían predecir peores resultados, pero ensayos más grandes no han confirmado este hallazgo.
Alteraciones en FGFR: La evidencia limitada sugiere que las alteraciones en FGFR podrían influir en la respuesta a los inhibidores de CDK4/6. En MONALEESA-2, los pacientes con alteraciones en FGFR1 que recibieron ribociclib mostraron una mediana de supervivencia libre de progresión peor (10,61 frente a 24,84 meses), aunque no se alcanzó significación estadística debido al pequeño tamaño muestral. PALOMA-3 observó que los pacientes con amplificaciones de FGFR1 presentaban una supervivencia libre de progresión peor en ambos brazos de tratamiento, pero las alteraciones adquiridas en FGFR2 no mostraron diferencias aparentes entre los grupos de tratamiento.
El futuro: biomarcadores epigenéticos en biopsias líquidas
Aunque los enfoques de biopsia líquida basados en genética han tenido un progreso limitado en la identificación de biomarcadores predictivos claros para la respuesta a inhibidores de CDK4/6, las metodologías epigenéticas emergentes muestran un potencial significativo. La epigenética se refiere a modificaciones que regulan la expresión génica sin cambiar la secuencia de ADN subyacente, incluyendo metilación del ADN, modificaciones de histonas y remodelación de la cromatina.
La caracterización epigenética del ADNtc puede revelar nuevos biomarcadores que predigan mejor la eficacia del tratamiento y los mecanismos de resistencia. A diferencia de las alteraciones genéticas, que son relativamente estables, los cambios epigenéticos pueden responder dinámicamente a las presiones del tratamiento y a factores ambientales, potencialmente proporcionando indicadores más sensibles de la resistencia emergente.
La investigación en esta área aún está en desarrollo, pero los estudios iniciales sugieren que los marcadores epigenéticos en ADNtc podrían:
- Detectar la resistencia antes que los cambios genéticos
- Proporcionar información sobre múltiples mecanismos de resistencia simultáneamente
- Ofrecer datos sobre la heterogeneidad tumoral y la evolución bajo presión terapéutica
- Identificar pacientes que podrían beneficiarse de terapias combinadas dirigidas a mecanismos epigenéticos
A medida que las tecnologías epigenéticas continúan avanzando y volviéndose más accesibles, probablemente jugarán un papel cada vez más importante en la personalización del tratamiento con inhibidores de CDK4/6 y en el manejo de la resistencia en pacientes con cáncer de mama.
Conclusión e implicaciones clínicas
Esta revisión exhaustiva destaca tanto el estado actual como el potencial futuro de las biopsias líquidas para predecir la eficacia y resistencia a los inhibidores de CDK4/6 en pacientes con cáncer de mama. Aunque los enfoques genéticos para el análisis de ADNtc aún no han producido biomarcadores predictivos validados clínicamente, el campo continúa evolucionando rápidamente con desarrollos prometedores en metodologías epigenéticas.
Para los pacientes, esta investigación significa que simples análisis de sangre podrían pronto ayudar a los oncólogos a:
- Predecir quién se beneficiará más de los inhibidores de CDK4/6 antes de iniciar el tratamiento
- Monitorizar la respuesta al tratamiento mediante análisis de sangre regulares en lugar de escáneres
- Detectar la resistencia emergente antes, permitiendo ajustes oportunos del tratamiento
- Personalizar terapias combinadas basadas en mecanismos de resistencia individuales
Los estudios revisados demuestran que, aunque alteraciones genéticas específicas (particularmente en RB1) muestran potencial como biomarcadores de resistencia, su prevalencia relativamente baja sugiere que múltiples mecanismos contribuyen al fracaso del tratamiento. Esta complejidad subraya la necesidad de enfoques integrales que capturen el espectro completo de vías de resistencia.
A medida que las tecnologías de biopsia líquida continúan mejorando en sensibilidad, rentabilidad y accesibilidad clínica, probablemente se convertirán en componentes integrales del manejo del cáncer de mama. La capacidad de evaluar repetidamente la biología tumoral mediante simples extracciones de sangre representa un avance significativo sobre las biopsias de tejido tradicionales, particularmente para monitorizar la respuesta al tratamiento y detectar resistencia en tiempo real.
Los pacientes deberían discutir con sus oncólogos si la participación en ensayos clínicos que involucren análisis de biopsia líquida podría ser apropiada para su situación, ya que este campo en rápida evolución continúa generando nuevos conocimientos que pueden impactar directamente en las decisiones terapéuticas y los resultados.
Información de la fuente
Título del artículo original: Biopsias líquidas para predecir la eficacia y resistencia a inhibidores de CDK4/6 en cáncer de mama
Autores: Sasha C. Main, David W. Cescon, Scott V. Bratman
Publicación: Cancer Drug Resist 2022;5:727-48
DOI: 10.20517/cdr.2022.37
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y tiene como objetivo hacer accesible información científica compleja a pacientes formados y sus familias. Preserva todos los hallazgos clave, puntos de datos e implicaciones clínicas de la investigación original mientras traduce el lenguaje técnico a términos más comprensibles.