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Comprensión del mesotelioma pleural maligno: causas, tratamientos y nuevas esperanzas
Tabla de contenidos
- Introducción: ¿Qué es el mesotelioma pleural maligno?
- Causas del mesotelioma
- Tipos y características moleculares del mesotelioma
- Síntomas y diagnóstico
- Estadificación y pronóstico
- Opciones terapéuticas actuales
- El futuro del tratamiento del mesotelioma
- Implicaciones clínicas para pacientes
- Limitaciones del conocimiento actual
- Recomendaciones para pacientes
- Información de la fuente
Introducción: ¿Qué es el mesotelioma pleural maligno?
El mesotelioma pleural maligno es un cáncer agresivo que se desarrolla en el revestimiento de los pulmones (pleura). Representa el 90% de todos los casos de mesotelioma y generalmente se diagnostica en estadios avanzados. Lamentablemente, solo el 5-10% de los pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico. Aunque la exposición al asbesto es la causa principal, están surgiendo otros factores de riesgo como las mutaciones genéticas.
Estados Unidos ha experimentado un descenso en las muertes de 14 por 1 millón de personas en 2000 a 11 por 1 millón en 2015 debido a prácticas laborales más seguras. Sin embargo, el Reino Unido aún reporta 77 muertes por 1 millón. A pesar del progreso en la prevención, los avances en el tratamiento se han quedado atrás. Esta revisión examina por qué las terapias actuales tienen un impacto limitado y explora enfoques nuevos prometedores como la inmunoterapia.
Causas del mesotelioma
La exposición al asbesto causa la mayoría de los casos de mesotelioma. Un estudio pionero de la década de 1960 en Sudáfrica encontró que los 33 pacientes examinados tenían exposición significativa al asbesto. El asbesto se utilizó ampliamente por ser resistente al fuego y duradero, pero muchos países ahora lo prohíben debido a su relación con el cáncer. La minería continúa en Rusia (710.200 toneladas métricas en 2017), Kazajistán (192.700 toneladas) y Brasil (135.000 toneladas), con exportaciones a países de alto uso como India (318.000 toneladas) y China (235.000 toneladas).
La enfermedad tiene un período de latencia de 20 a 50 años. Aunque las fibras de asbesto y la inflamación crónica desencadenan el cáncer, los mecanismos exactos siguen sin estar claros. Las especies reactivas de oxígeno dañan el ADN, creando mutaciones. Los factores genéticos también juegan un papel:
- Las mutaciones germinales (cambios heredados en el ADN) ocurren en >10% de los pacientes
- Las mutaciones del gen BAP1 aceleran el mesotelioma en ratones y humanos
- Los defectos en los genes de reparación del ADN PALB2 y BRCA1/2 aumentan el riesgo
Tipos y características moleculares del mesotelioma
Existen tres subtipos principales, con pronósticos distintos:
- Mesotelioma epitelioide (50-60% de los casos): Mejor perspectiva de supervivencia
- Mesotelioma sarcomatoide (10%): Muy invasivo y resistente al tratamiento
- Mesotelioma bifásico (30-40%): Mezcla de ambos subtipos
Investigaciones recientes muestran que estos subtipos existen en un espectro en lugar de como categorías separadas. El análisis molecular revela mutaciones frecuentes en genes supresores de tumores:
- BAP1 (perdido en el 60% de los casos epitelioides)
- CDKN2A
- NF2
- SETD2
La pérdida de BAP1 está vinculada a cambios premalignos, sugiriendo oportunidades de intervención temprana.
Síntomas y diagnóstico
La mayoría de los pacientes buscan ayuda tarde debido al lento crecimiento inicial. Los síntomas clave incluyen:
- Disnea (por acumulación de líquido o encapsulación pulmonar)
- Dolor torácico (indica invasión tumoral)
- Fatiga, pérdida de peso y sudores nocturnos
El diagnóstico implica pruebas de imagen y de tejido:
Paso 1: Tomografía computarizada (TC) de tórax, a veces con PET-TC o resonancia magnética (RM) para mayor detalle.
Paso 2: Análisis de líquido (derrame pleural) o biopsia. La biopsia es más fiable para los tipos sarcomatoides.
Paso 3: Pruebas de inmunohistoquímica utilizando marcadores como:
- Positivos: Calretinina, antígeno del tumor de Wilms 1
- Negativo: Factor de transcripción tiroideo 1 (descarta cáncer de pulmón)
La pérdida de tinción nuclear de BAP1 ayuda a confirmar el diagnóstico en el 60% de los casos epitelioides.
Estadificación y pronóstico
El último sistema TNM de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (8ª edición) estadifica el cáncer basándose en:
- Tamaño/invasión del tumor (T)
- Afectación de ganglios linfáticos (N)
- Metástasis (M)
Sin embargo, la estadificación tiene limitaciones. Los estudios de autopsia revelan diseminación oculta a:
- Ganglios linfáticos (53% de los casos)
- Hígado (32%)
- Hueso (14%)
- Cerebro (3%)
El subtipo histológico afecta enormemente la supervivencia pero no se considera en la estadificación TNM. Los pacientes epitelioides típicamente sobreviven más que los sarcomatoides.
Opciones terapéuticas actuales
El tratamiento depende del estadio del cáncer, el subtipo y la salud del paciente. Todos los enfoques incluyen manejo de síntomas.
Manejo del derrame pleural
Drenar el líquido (derrame pleural) alivia la disnea. Opciones:
- Drenaje temporal + administración de talco (tasa de éxito similar a la cirugía)
- Catéteres permanentes
- Cirugía (mayor riesgo de complicaciones)
Cirugía
La cirugía pretende eliminar el tumor visible pero no es curativa. Cuatro enfoques:
- Pleurectomía parcial: Elimina parte de la pleura
- Pleurectomía-decorticación: Elimina la pleura afectada
- Pleurectomía-decorticación extendida: Añade eliminación de diafragma/pericardio
- Neumonectomía extrapleural: Elimina pulmón, pleura, diafragma y pericardio
El ensayo MARS mostró una supervivencia más corta con cirugía radical (14,4 vs. 19,5 meses sin cirugía). El ensayo MARS2 en curso está probando cirugía menos radical combinada con quimioterapia.
Radioterapia
No se ha demostrado beneficio en supervivencia. El ensayo SAKK 17/04 no encontró mejora en la supervivencia libre de recaída después de la cirugía. La radioterapia se usa a veces para prevenir la invasión de trayectos tumorales, pero dos ensayos importantes (PIT y SMART) no mostraron beneficio.
Campos de tratamiento de tumores
Este dispositivo aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) utiliza campos eléctricos con quimioterapia. Aprobado basándose en un estudio de fase 2 (sin grupo de comparación), por lo que la verdadera efectividad sigue siendo incierta.
Terapia sistémica
Quimioterapia de primera línea: Cisplatino + pemetrexed mejora la supervivencia a 12,1 meses vs. 9,3 meses con cisplatino solo (ensayo EMPHACIS). Añadir bevacizumab (ensayo MAPS) extendió la supervivencia a 18,8 meses pero aumentó los efectos secundarios.
Avance en inmunoterapia: Nivolumab + ipilimumab mejoró la supervivencia a 18,1 meses vs. 14,1 meses con quimioterapia (aprobación de la FDA en 2020). Para la enfermedad recidivante, nivolumab solo mejoró la supervivencia 3 meses vs. placebo (ensayo CONFIRM).
El futuro del tratamiento del mesotelioma
Áreas clave de investigación incluyen:
- Combinaciones de inmunoterapia (p. ej., inhibidores de puntos de control)
- Terapias de mantenimiento después de quimioterapia inicial
- Ensayos de quimioterapia con vinorelbina (resultados esperados 2021)
- Dirigirse a BAP1 y otras vías genéticas
Comprender la heterogeneidad molecular del mesotelioma puede permitir tratamientos personalizados.
Implicaciones clínicas para pacientes
Estos hallazgos significan:
- La inmunoterapia (nivolumab + ipilimumab) es ahora una opción de primera línea con beneficios de supervivencia
- El papel de la cirugía es incierto—busque segundas opiniones para recomendaciones quirúrgicas
- Las pruebas genéticas pueden revelar riesgos heredados (mutaciones BAP1)
- Los ensayos clínicos ofrecen acceso a terapias emergentes
Siempre discuta la toxicidad del tratamiento; por ejemplo, bevacizumab combinado con quimioterapia aumenta los efectos secundarios a pesar de modestas ganancias en supervivencia.
Limitaciones del conocimiento actual
Persisten vacíos críticos:
- No se ha identificado una firma mutacional específica del asbesto
- Los sistemas de estadificación pasan por alto metástasis ocultas encontradas en autopsias
- Ensayos de cirugía con poder estadístico insuficiente (MARS tuvo solo 50 participantes)
- Datos a largo plazo de inmunoterapia pendientes
- Biomarcadores como PD-L1 no predicen la respuesta al tratamiento
La heterogeneidad molecular hace inefectivos los tratamientos "universales".
Recomendaciones para pacientes
Basado en la evidencia actual:
- Confirme el diagnóstico con biopsia y prueba BAP1
- Discuta la inmunoterapia como tratamiento de primera línea si es elegible
- Busque centros de alto volumen para estadificación precisa
- Considere ensayos clínicos para terapias novedosas
- Aborde los síntomas temprano: Maneje la disnea y el dolor proactivamente
- Asesoramiento genético: Si la historia familiar sugiere síndrome BAP1
Para enfermedad recidivante, las opciones incluyen nuevo desafío con platino-pemetrexed o vinorelbine.
Información de la fuente
Título del artículo original: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Autores: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., and Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Revista: The New England Journal of Medicine
Fecha de publicación: 23 de septiembre de 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares de la publicación original.