Esta revisión exhaustiva examina el mesotelioma pleural maligno, un cáncer agresivo causado principalmente por exposición al asbesto con una tasa de supervivencia a 5 años de solo 5-10%. Los hallazgos clave incluyen el éxito limitado de la cirugía y la radioterapia, la reciente aprobación por la FDA de combinaciones de inmunoterapia que mejoran la supervivencia hasta 18,1 meses, y los desafíos persistentes debido a la complejidad tumoral. El artículo detalla métodos diagnósticos, limitaciones del tratamiento y direcciones emergentes de investigación, enfatizando que la prevención mediante la evitación del asbesto sigue siendo crucial.

Comprensión del mesotelioma pleural maligno: causas, diagnóstico y avances en el tratamiento

Tabla de contenidos

• Introducción
• Causas del mesotelioma pleural maligno
• Tipos y características moleculares del mesotelioma
• Síntomas y presentación clínica
• Diagnóstico del mesotelioma pleural maligno
• Estadificación del mesotelioma
• Opciones terapéuticas actuales
• Direcciones futuras en el tratamiento del mesotelioma
• Hallazgos clave de la revisión
• Implicaciones clínicas para pacientes
• Limitaciones de la investigación actual
• Recomendaciones para pacientes
• Información de la fuente

Introducción

El mesotelioma pleural maligno es un cáncer agresivo que se desarrolla en las pleuras, las membranas protectoras que rodean los pulmones. Esta enfermedad representa el 90% de todos los casos de mesotelioma y generalmente se diagnostica en estadios avanzados, lo que conduce a bajas tasas de supervivencia. La tasa de supervivencia a 5 años sigue siendo alarmantemente baja, de solo 5-10%.

La exposición al asbesto es el principal factor de riesgo, causando una enfermedad con un largo período de latencia de 20-50 años. Aunque los esfuerzos de prevención han reducido los casos en países occidentales (las muertes en EE. UU. disminuyeron de 14 a 11 por millón entre 2000-2015), el Reino Unido aún reporta tasas altas de 77 muertes por millón. Desafortunadamente, estos éxitos en prevención no se han traducido en tratamientos nuevos efectivos para pacientes ya diagnosticados.

Esta revisión examina por qué el mesotelioma ha sido tan difícil de tratar, incluyendo ensayos recientes de inmunoterapia y cómo los conocimientos emergentes sobre la biología tumoral podrían conducir a mejores terapias. Los autores enfatizan que, a pesar de décadas de investigación, los avances en el tratamiento siguen siendo limitados para esta enfermedad devastadora.

Causas del mesotelioma pleural maligno

La exposición al asbesto es responsable de la abrumadora mayoría de los casos de mesotelioma. Un estudio pivotal en Sudáfrica en la década de 1960 confirmó por primera vez esta asociación al identificar 33 casos donde todos los pacientes tenían exposición significativa al asbesto. El asbesto se usó ampliamente porque es resistente al fuego, duradero y económico, pero muchos países ahora lo han prohibido debido a los riesgos de cáncer.

A pesar de las prohibiciones, la minería global continúa con 710.200 toneladas métricas extraídas en Rusia y 318.000 toneladas métricas utilizadas en India tan recientemente como 2017. Este uso continuo en economías en desarrollo significa que la exposición al asbesto sigue siendo una preocupación de salud mundial. Aunque el asbesto es la causa principal, otros factores contribuyen al desarrollo del mesotelioma:

• Mutaciones germinales (cambios genéticos heredados) en genes como BAP1 aceleran el desarrollo del mesotelioma en el 10% de los pacientes
• Inflamación crónica causada por fibras minerales persistentes en el tejido pulmonar
• Especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN
• Mutaciones en genes de reparación del ADN como PALB2 y BRCA1/2

El proceso exacto de cómo el asbesto causa cáncer sigue sin estar claro, aunque estudios en ratones y análisis genéticos continúan revelando nuevos conocimientos sobre estos mecanismos complejos.

Tipos y características moleculares del mesotelioma

El mesotelioma pleural maligno no es una enfermedad uniforme sino que tiene subtipos distintos con diferentes características y resultados. Tradicionalmente, se reconocían tres tipos principales:

• Mesotelioma epitelioide (50-60% de los casos): La forma más común con el mejor pronóstico
• Mesotelioma sarcomatoide (10% de los casos): Muy agresivo y resistente a los tratamientos
• Mesotelioma bifásico (30-40% de los casos): Una mezcla de ambos tipos

Investigaciones recientes muestran que estos subtipos existen en un espectro en lugar de ser categorías completamente separadas. Estudios moleculares revelan que los tumores de mesotelioma frecuentemente tienen mutaciones en genes supresores de tumores incluyendo:

• BAP1 (mutado en el 60% de los casos epitelioides)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

Esta complejidad genética explica por qué los tratamientos "universales" a menudo fallan. Los investigadores también han identificado un posible estado premaligno similar al cáncer de mama o cervical en estadio temprano, particularmente vinculado a mutaciones del gen BAP1, lo que podría abrir nuevas oportunidades de prevención.

Síntomas y presentación clínica

La mayoría de los pacientes no experimentan síntomas hasta que el mesotelioma está avanzado debido a su patrón de crecimiento lento. Cuando aparecen los síntomas, típicamente incluyen:

• Disnea (causada por acumulación de líquido o tumores que comprimen los pulmones)
• Dolor torácico (indica invasión tumoral en las paredes del tórax)
• Fatiga y debilidad
• Pérdida de apetito y pérdida de peso
• Sudores nocturnos
• Malestar general (sensación de indisposición)

Estos síntomas tienden a empeorar a medida que la enfermedad progresa. El largo período de latencia entre la exposición al asbesto y el inicio de los síntomas (20-50 años) significa que muchos pacientes no conectan sus síntomas con la exposición que ocurrió décadas antes.

Diagnóstico del mesotelioma pleural maligno

El diagnóstico del mesotelioma requiere múltiples enfoques. Los médicos típicamente comienzan con pruebas de imagen:

• Tomografías computarizadas con contraste: Imagen de primera elección para tórax y abdomen superior
• Tomografías por emisión de positrones-TC: Útiles cuando los resultados de la TC no son claros pero pueden confundir inflamación con cáncer
• Resonancias magnéticas: Proporcionan vistas detalladas de la invasión de tejidos blandos

Si las imágenes sugieren mesotelioma, una biopsia de tejido es esencial para la confirmación. Los métodos diagnósticos incluyen:

• Biopsia pleural (método más fiable)
• Análisis del líquido pleural (funciona mejor para el subtipo epitelioide)
• Procedimientos invasivos como mediastinoscopia cuando son necesarios

Los patólogos usan tinciones especiales para identificar células de mesotelioma bajo el microscopio. Los marcadores diagnósticos clave incluyen:

• Marcadores mesoteliales positivos: Calretinina, citoqueratina 5/6, antígeno del tumor de Wilms 1
• Ausencia de marcadores de adenocarcinoma: Factor de transcripción tiroideo 1, antígeno carcinoembrionario
• Pérdida de la tinción nuclear de BAP1 (en el 60% de los casos epitelioides)

Desafortunadamente, los biomarcadores sanguíneos no han demostrado ser fiables para el diagnóstico o el monitoreo de la efectividad del tratamiento.

Estadificación del mesotelioma

La estadificación determina cuánto se ha diseminado el cáncer usando el sistema TNM (Tamaño del Tumor, afectación de los Ganglios linfáticos, Metástasis). El último sistema TNM de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (8ª edición) categoriza la progresión como:

• Enfermedad pleural localizada (estadio temprano)
• Diseminación a ganglios linfáticos
• Metástasis a distancia (estadio avanzado)

Sin embargo, estadificar el mesotelioma es particularmente desafiante. Estudios de autopsia muestran que el 53% de los pacientes tenían afectación ganglionar, el 58% tenían invasión cardíaca/pericárdica, y el 24% tenían diseminación abdominal, hallazgos que a menudo pasan desapercibidos en las exploraciones iniciales. El sistema TNM tampoco considera factores pronósticos críticos como:

• Subtipo histológico (epitelioide vs. sarcomatoide)
• Características moleculares del tumor
• Edad y salud general del paciente

Esta limitación hace difícil un pronóstico preciso usando solo la estadificación, requiriendo que los médicos consideren múltiples factores al discutir las perspectivas con los pacientes.

Opciones terapéuticas actuales

El tratamiento depende del estadio del cáncer, tipo de tumor y salud del paciente. Todos los enfoques deben incluir manejo de síntomas, aunque los cuidados paliativos tempranos no mejoraron la calidad de vida en el ensayo RESPECT-Meso. Las estrategias actuales incluyen:

Manejo del líquido pleural

La mayoría de los pacientes necesitan drenaje de la acumulación de líquido (derrame pleural). Las opciones incluyen:

• Cateterización temporal con administración de talco (tasa de éxito similar a la cirugía)
• Catéteres permanentes
• Procedimientos quirúrgicos como pleurectomía parcial (mayores tasas de complicaciones)

Las opciones quirúrgicas requieren estancias hospitalarias más largas (5-10 días) en comparación con el drenaje por catéter (1-2 días).

Enfoques quirúrgicos

La cirugía pretende eliminar tumores visibles pero no es curativa. Las opciones van de menos a más extensas:

1. Pleurectomía parcial: Elimina parte del tumor y maneja el líquido
2. Pleurectomía-decorticación: Despega la pleura afectada del pulmón
3. Pleurectomía-decorticación extendida: Añade eliminación del pericardio y diafragma
4. Neumonectomía extrapleural: Elimina pulmón, pleura, pericardio y diafragma

La neumonectomía extrapleural radical tiene una mediana de supervivencia de 18 meses y supervivencia a 5 años del 14%. El ensayo MARS mostró menor supervivencia con cirugía (14,4 meses) versus sin cirugía (19,5 meses). El ensayo MARS2 en curso está comparando pleurectomía-decorticación extendida más quimioterapia versus quimioterapia sola para clarificar el papel de la cirugía.

Radioterapia

La radioterapia no ha mostrado beneficios de supervivencia en ensayos aleatorizados. Estudios clave incluyen:

• SAKK 17/04: Sin mejora en la supervivencia libre de recaída después de cirugía
• Ensayos PIT y SMART: Mostraron ningún beneficio en prevenir la invasión de la pared torácica

Técnicas más nuevas como radioterapia de intensidad modulada y terapia de protones están siendo estudiadas para reducir efectos secundarios. El ensayo SYSTEMS-2 está evaluando la radioterapia para el control del dolor.

Campos de tratamiento tumoral

Este enfoque aprobado por la FDA utiliza campos eléctricos combinados con quimioterapia. La aprobación se basó en un estudio de fase 2 que mostró actividad en mesotelioma epitelioide, aunque aún faltan datos aleatorizados que confirmen beneficios.

Terapias sistémicas

Los avances en el tratamiento han sido limitados. Estudios landmark incluyen:

• Ensayo EMPHACIS (2004): Primer régimen aprobado por la FDA (cisplatino + pemetrexed) mejoró la supervivencia de 9,3 a 12,1 meses
• Ensayo MAPS: Añadió bevacizumab a la quimioterapia, aumentando la supervivencia a 18,8 meses vs 16,1 meses
• Ensayo CheckMate 743: Inmunoterapia con nivolumab + ipilimumab mostró supervivencia de 18,1 meses vs 14,1 meses con quimioterapia
• Ensayo CONFIRM: Nivolumab solo mejoró la supervivencia en pacientes con recaída por 3 meses versus placebo

La inmunoterapia es ahora el único tratamiento nuevo aprobado por la FDA desde 2004. Para pacientes que responden inicialmente a la quimioterapia, el retratamiento con platino-pemetrexed o vinorelbina puede ser una opción posterior.

Direcciones futuras en el tratamiento del mesotelioma

La investigación está explorando varias áreas prometedoras:

• Combinaciones de inmunoterapia: Basándose en el éxito de nivolumab+ipilimumab
• Terapias dirigidas: Centradas en BAP1 y otras vías de mutación
• Intervención temprana: Dirigida a lesiones premalignas en pacientes de alto riesgo
• Terapias de mantenimiento: Gemcitabina tras quimioterapia inicial
• Técnicas de radioterapia mejoradas: Reduciendo el daño al tejido sano

El descubrimiento de una fase premaligna de "carcinoma in situ" similar a otros cánceres ofrece nuevas oportunidades de prevención. Los conocimientos genéticos también pueden conducir a tratamientos personalizados basados en los perfiles moleculares del tumor.

Hallazgos clave de la revisión

Este análisis de la investigación sobre el mesotelioma revela varios hechos críticos:

• La supervivencia a 5 años se mantiene en un 5-10% a pesar de décadas de investigación
• La exposición al asbesto causa >90% de los casos, con una latencia de 20-50 años
• Existen tres subtipos histológicos: epitelioide (50-60%), bifásico (30-40%), sarcomatoide (10%)
• Las mutaciones germinales (BAP1, BRCA) aceleran el desarrollo en el 10% de los pacientes
• La cirugía no muestra un beneficio claro de supervivencia (ensayo MARS: 14,4 vs 19,5 meses)
• La combinación de inmunoterapia (nivolumab+ipilimumab) prolonga la supervivencia a 18,1 meses
• Más del 50% de los pacientes en EE.UU. nunca reciben quimioterapia debido a edad/comorbilidades
• Las autopsias revelan un 53% de afectación ganglionar, 58% cardíaca y 24% abdominal no detectada por escáneres

Implicaciones clínicas para pacientes

Estos hallazgos tienen relevancia directa para los pacientes:

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