Esta revisión exhaustiva revela que el cáncer de mama luminal B es un subtipo agresivo y diferenciado, con factores genéticos impulsores únicos y respuestas al tratamiento específicas. Las pacientes con este subtipo presentan un riesgo de metástasis precoz casi triple en comparación con los cánceres luminales A y muestran patrones de respuesta diferentes tanto a la quimioterapia como a las terapias endocrinas. La investigación subraya la importancia crucial de realizar pruebas moleculares precisas para orientar las decisiones terapéuticas, ya que la terapia hormonal convencional por sí sola puede resultar insuficiente para muchas pacientes con cáncer luminal B.
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Comprender el cáncer de mama luminal B: características moleculares, enfoques terapéuticos y direcciones futuras
Tabla de contenidos
- Introducción: Una nueva comprensión de los tipos de cáncer de mama
- Características moleculares del cáncer de mama luminal B
- Definición del luminal B en la práctica clínica
- Comportamiento clínico y pronóstico
- Respuesta a la quimioterapia
- Respuesta a la terapia endocrina
- Implicaciones clínicas para las pacientes
- Limitaciones del conocimiento actual
- Direcciones futuras de investigación
- Información de la fuente
Introducción: Una nueva comprensión de los tipos de cáncer de mama
A principios de la década de 2000, investigaciones innovadoras transformaron nuestra comprensión del cáncer de mama. Los científicos descubrieron que lo que una vez se consideró una sola enfermedad en realidad comprende al menos cuatro subtipos moleculares distintos con diferentes características, comportamientos y respuestas al tratamiento. Estos subtipos moleculares intrínsecos se definieron como: basal-like, enriquecido para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés), y los subtipos luminal A y B.
Estudios adicionales separaron aún más los cánceres de mama luminales en dos subgrupos importantes. Los tumores luminal A se caracterizaron por una alta expresión de genes relacionados con estrógenos y baja expresión de genes relacionados con proliferación. En contraste, los cánceres luminal B mostraron menor expresión de genes del receptor de estrógeno (RE), menor expresión de genes del receptor de progesterona (RPg) y mayor expresión de marcadores de proliferación y genes asociados al ciclo celular.
Aproximadamente el 20% de los tumores luminal B son HER2-positivos tanto por niveles de ARNm como por pruebas de inmunohistoquímica (IHQ). Esta distinción molecular tiene profundas implicaciones para cómo se tratan las pacientes y qué resultados pueden esperar.
Características moleculares del cáncer de mama luminal B
El cáncer de mama luminal B exhibe características genéticas únicas que lo distinguen de otros subtipos. Los investigadores han identificado patrones específicos de alteraciones en el número de copias génicas (CNAs, por sus siglas en inglés), cambios en la metilación del ADN y mutaciones puntuales somáticas que caracterizan esta forma agresiva de cáncer de mama.
Las amplificaciones de ADN de alto nivel y las anomalías cromosómicas ocurren con mayor frecuencia en los cánceres luminal B que en otros subtipos. El descubrimiento de CNAs genómicos recurrentes llevó a identificar oncogenes específicos que impulsan el comportamiento de este subtipo. El oncogén ZNF703, por ejemplo, induce proliferación celular independientemente de la estimulación estrogénica y se asocia con peores resultados clínicos. Este oncogén estimula genes relacionados con las vías de señalización WNT y NOTCH, que regulan la auto-renovación de las células iniciadoras de tumores mamarios (CITs).
El estudio METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium), que integró perfiles genómicos y transcriptómicos de 2.000 tumores mamarios, identificó diez subtipos moleculares con diferentes comportamientos clínicos. Los cánceres de mama luminal B se agruparon en varios de estos clusters integrativos (IntClusts 1, 6 y 9), cada uno caracterizado por anomalías genéticas específicas.
Los estudios de secuenciación de próxima generación han elucidado aún más la singularidad molecular del luminal B:
- Patrones de mutación: Los cánceres luminal B muestran menor frecuencia de mutaciones PIK3CA (29% frente a 45%) y mayor frecuencia de mutaciones TP53 (29% frente a 12%) en comparación con los cánceres luminal A
- Mutaciones GATA3: Ocurren en aproximadamente el 15% de los cánceres luminal B, con tipos de mutación diferentes a los encontrados en tumores luminal A
- Mutaciones RUNX1: Las mutaciones de pérdida de función en este gen se asocian con cáncer de mama pobremente diferenciado y características de resistencia endocrina
Estas diferencias moleculares confirman que los cánceres de mama luminal A y B son entidades distintas con impulsores oncogénicos específicos, en lugar de simplemente variedades más o menos proliferativas de tumores luminales.
Definición del luminal B en la práctica clínica
En la práctica clínica diaria, los médicos utilizan varios métodos para identificar el cáncer de mama luminal B. El enfoque más preciso utiliza clasificadores de expresión génica como la firma PAM50, que analiza 50 genes involucrados en proliferación, señalización de RE, estado de HER2 y características basales. Esta firma se ha implementado en un ensayo clínico llamado Prosigna que puede realizarse en muestras de tejido estándar.
Sin embargo, dado que las pruebas moleculares siguen siendo relativamente costosas y técnicamente complejas, la mayoría de los clínicos confían en marcadores sustitutos utilizando inmunohistoquímica (IHQ). Los investigadores han propuesto varias definiciones basadas en IHQ para clasificar el cáncer de mama luminal B, centrándose principalmente en marcadores de proliferación:
Marcadores de IHQ propuestos para la clasificación del luminal B:
- Cheang et al: RE positivo, HER2 negativo, Ki67 ≥ 14%
- Prat et al: RE positivo, RPg < 20%, HER2 negativo, Ki67 ≥ 14%
- Goldhirsch et al: RE positivo, HER2 negativo, Ki67 ≥ 14%
- Harbeck et al: RE positivo, HER2 negativo, Ki67 ≥ 20-25%
El desafío de usar Ki67 como marcador es que la proliferación existe en un continuo en lugar de como un interruptor de encendido/apagado. Diferentes estudios han recomendado puntos de corte que van del 13,25% al 25%, y existe una variación significativa en cómo los patólogos evalúan e interpretan la tinción de Ki67. En un estudio, la tasa de concordancia para la clasificación de grado entre tres patólogos diferentes fue solo del 43%.
El estado del receptor de progesterona (RPg) también se ha utilizado para definir el cáncer luminal B. Las pacientes con tumores RE-positivos, HER2-negativos con Ki67 ≥ 14% y RPg < 20% tuvieron peor pronóstico que aquellas con RPg ≥ 20%. El hazard ratio para recaída fue de 1,96, lo que significa casi el doble de riesgo.
Comportamiento clínico y pronóstico
El cáncer de mama luminal B demuestra un comportamiento clínico agresivo con pronóstico similar a los subtipos enriquecidos para HER2 y basal-like, mientras que el cáncer de mama luminal A tiene un resultado más favorable. Esta diferencia se manifiesta en patrones distintos de recurrencia y metástasis.
Las pacientes con cáncer luminal B experimentan mayores tasas de recaída en los primeros cinco años después del diagnóstico. En un estudio de 831 pacientes con ganglios negativos no tratadas, el hazard ratio para metástasis temprana (dentro de 5 años) fue de 2,86 en comparación con los cánceres luminal A. Esto significa que las pacientes con luminal B tuvieron casi el triple de riesgo de metástasis temprana.
El patrón de diseminación metastásica también difiere entre subtipos. Los cánceres luminal B muestran predilección por metástasis ósea y, en menor grado, metástasis pulmonar. Si bien los cánceres luminal A también se diseminan frecuentemente a hueso, muestran menor frecuencia de metástasis a otros sitios.
Las firmas de perfil de expresión génica proporcionan información pronóstica más allá de los parámetros clinicopatológicos estándar. La mayoría de los tumores luminal A se clasifican como de riesgo genómico bajo, mientras que los cánceres luminal B a menudo se clasifican como de riesgo genómico alto. Múltiples estudios han demostrado que, a pesar de poco solapamiento en sus genes constituyentes, estas firmas pronósticas muestran solapamiento significativo en su rendimiento porque principalmente miden patrones de proliferación.
Respuesta a la quimioterapia
La mayoría de los cánceres luminal B se clasifican como con puntuaciones de recurrencia alta por la prueba Oncotype DX. El estudio NSABP B-20 mostró que las pacientes con puntuaciones de recurrencia altas (≥31) obtuvieron beneficio sustancial de la quimioterapia añadida a tamoxifeno, con un hazard ratio de 0,26 para recurrencia y una disminución absoluta en la tasa de recurrencia distante del 27,6%.
En estudios neoadyuvantes, los tumores luminales generalmente exhiben menores tasas de respuesta patológica completa (RPC) que los cánceres de mama enriquecidos para HER2 y triple negativos. Las tasas de RPC para cánceres luminal B en múltiples estudios oscilaron entre 1,4% y 15%, en comparación con 22-55% para tumores HER2-positivos y 27-67% para cánceres basal-like.
A pesar de las tasas de RPC relativamente bajas, la quimioterapia neoadyuvante parece efectiva para reducir el volumen tumoral en cánceres luminal B. Los tumores con valores altos de firma pronóstica según varios clasificadores de perfil de expresión génica se asocian con mayor probabilidad de RPC.
El panel de consenso de St. Gallen recomendó que tanto las antraciclinas como los taxanos deben incluirse en los regímenes de quimioterapia para el cáncer de mama luminal B. Tres grandes ensayos prospectivos aleatorizados—MINDACT, TAILORx y RxPONDER—están probando actualmente la utilidad de las firmas génicas para predecir el beneficio de la quimioterapia adyuvante en el cáncer de mama RE-positivo, con resultados esperados entre 2015 y 2017.
Respuesta a la terapia endocrina
La evidencia que respalda un beneficio relativamente menor de la terapia endocrina en el subtipo luminal B proviene de varios estudios importantes. Un metaanálisis de EBCTCG mostró pequeños beneficios con tamoxifeno en pacientes con niveles bajos de RE. En el ensayo BIG 1-98, las pacientes con niveles más bajos de RE tuvieron peor supervivencia libre de enfermedad que aquellas con niveles altos de RE.
Los cambios dinámicos en la expresión de Ki67 durante la terapia endocrina pueden predecir resultados en el cáncer de mama luminal. En el ensayo IMPACT, las pacientes con mayor expresión de Ki67 después de 2 semanas de terapia endocrina tuvieron peor pronóstico, y esto fue particularmente evidente en tumores de tipo luminal B.
El ensayo POETIC está evaluando actualmente si los niveles de Ki67 después de 2 semanas de terapia con inhibidor de aromatasa pueden predecir el resultado a largo plazo mejor que el Ki67 basal. Los resultados preliminares muestran que el Ki67 durante el tratamiento es de hecho un predictor más fuerte de la supervivencia libre de recurrencia.
Los estudios que comparan diferentes agentes endocrinos muestran resultados mixtos en pacientes con luminal B:
- En el ensayo ATAC, las pacientes RE-positivas/RPg-negativas obtuvieron mayor beneficio relativo de anastrozol que de tamoxifeno (HR 0,42)
- En BIG 1-98, el Ki67 alto predijo mayor eficacia de letrozol sobre tamoxifeno (HR 0,53)
- Sin embargo, usando la definición sustituta de luminal B, no se observó diferencia entre tamoxifeno y letrozol
La sobreexpresión HER2-positiva aumenta el riesgo de recurrencia de la enfermedad (riesgo relativo 1,42) independientemente del tipo de tratamiento hormonal, lo que sugiere que no hay beneficio adicional de los inhibidores de aromatasa sobre el tamoxifeno en este subgrupo.
Implicaciones clínicas para las pacientes
Para las pacientes diagnosticadas con cáncer de mama luminal B, esta investigación tiene varias implicaciones importantes. Primero, la subtipificación precisa es crucial para determinar estrategias terapéuticas apropiadas. Las pacientes deben discutir pruebas completas de biomarcadores con sus oncólogos, incluyendo estado de RE, RPg, HER2 y Ki67, y considerar el perfil de expresión génica cuando sea apropiado.
Las decisiones de tratamiento deben reflejar la naturaleza agresiva de la enfermedad luminal B. La mayoría de las pacientes se beneficiarán de quimioterapia además de terapia endocrina, particularmente aquellas con puntuaciones de recurrencia altas o índices de proliferación elevados. A menudo se recomienda la combinación de antraciclinas y taxanos.
La terapia endocrina sigue siendo fundamental, pero las pacientes deben entender que los cánceres luminal B pueden mostrar resistencia relativa al tratamiento hormonal solo. El monitoreo de la respuesta a través de cambios en Ki67 después de terapia endocrina a corto plazo puede ayudar a predecir resultados a largo plazo y guiar ajustes en el tratamiento.
Las pacientes con enfermedad luminal B HER2-positiva pueden beneficiarse de la doble focalización tanto de las vías hormonales como de HER2. Los ensayos clínicos están en curso para identificar estrategias de combinación óptimas para estas pacientes.
Limitaciones del conocimiento actual
Varias limitaciones importantes afectan a nuestra comprensión actual del cáncer de mama luminal B. La falta de criterios estandarizados para definir este subtipo genera confusión tanto en la investigación como en la práctica clínica. Diferentes estudios utilizan distintos puntos de corte de Ki67 (que oscilan entre el 14% y el 25%), y existe una variabilidad significativa entre patólogos en la evaluación del Ki67.
La mayor parte de la evidencia procede de análisis retrospectivos o de subanálisis de ensayos más amplios no diseñados específicamente para estudiar el cáncer luminal B. Esto limita la solidez de las conclusiones que pueden extraerse sobre las estrategias de tratamiento óptimas.
Las contribuciones relativas de la proliferación, el estado de HER2 y la expresión de receptores hormonales al fenotipo luminal B no se comprenden completamente. Estos factores pueden tener implicaciones diferentes para la respuesta al tratamiento y el pronóstico, pero los sistemas de clasificación actuales a menudo los combinan.
Los datos a largo plazo sobre los resultados del tratamiento específicamente para pacientes con luminal B son limitados, particularmente en lo que respecta a los nuevos fármacos dirigidos y las terapias combinadas.
Direcciones futuras de investigación
Varios esfuerzos de investigación en curso pretenden abordar las limitaciones actuales y mejorar los resultados para las pacientes con cáncer de mama luminal B. Los resultados de tres grandes ensayos—MINDACT, TAILORx y RxPONDER—proporcionarán información crucial sobre el uso de firmas génicas para guiar las decisiones de quimioterapia en la enfermedad con receptores de estrógenos positivos.
La investigación sobre fármacos dirigidos molecularmente es especialmente prometedora para las pacientes con luminal B. Se están investigando fármacos dirigidos a vías específicas desreguladas en este subtipo, incluyendo:
- Inhibidores de la vía PI3K/AKT/mTOR
- Inhibidores de CDK4/6
- Inhibidores de FGFR
- Inhibidores de HDAC
Las estrategias de combinación dirigidas a múltiples vías simultáneamente pueden superar la relativa resistencia endocrina observada en los cánceres luminal B. Varios ensayos están probando la terapia endocrina combinada con fármacos dirigidos tanto en estadios iniciales como avanzados.
El refinamiento de los sistemas de clasificación mediante datos genómicos integrados puede conducir a una estratificación de pacientes más precisa. El desarrollo de ensayos estandarizados y reproducibles para la evaluación de la proliferación sigue siendo una prioridad tanto para la investigación como para la práctica clínica.
Información de la fuente
Título del artículo original: Cáncer de mama luminal B: caracterización molecular, manejo clínico y perspectivas futuras
Autores: Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou y Martine Piccart
Publicación: Journal of Clinical Oncology, Volumen 32, Número 25, 1 de septiembre de 2014
Nota: Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares originalmente publicada en el Journal of Clinical Oncology. Preserva todos los hallazgos significativos, puntos de datos y conclusiones de la publicación científica mientras hace la información accesible para pacientes con formación médica.