Esta revisión exhaustiva revela que la canicie es un proceso biológico complejo impulsado principalmente por el daño y la disfunción en la unidad productora de pigmento del folículo piloso durante su fase de crecimiento activo. Es crucial destacar que la canicie comienza como un diagnóstico potencialmente reversible y solo se vuelve permanente cuando se agota la reserva de células madre melanocíticas. La investigación identifica numerosas hormonas, medicamentos y vías de señalización que pueden estimular la repigmentación capilar, lo que ofrece futuras estrategias terapéuticas prometedoras para el tratamiento o incluso la reversión del cabello cano.
Más del All
Más del Diagnostic Detectives Network
Comprensión del encanecimiento del cabello humano: mecanismos, conceptos erróneos y tratamientos futuros
Tabla de contenidos
- Introducción: por qué importa el encanecimiento capilar
- El fenotipo de encanecimiento está estrictamente ligado al crecimiento del cabello
- El encanecimiento humano se estudia mejor en folículos pilosos humanos
- El encanecimiento comienza en la unidad pigmentaria y se vuelve irreversible al agotarse las células madre
- Mecanismos biológicos clave detrás del encanecimiento capilar
- Fármacos que pueden estimular la repigmentación capilar
- Implicaciones clínicas para los pacientes
- Limitaciones importantes y preguntas sin respuesta
- Direcciones futuras para el tratamiento del cabello cano
- Información de la fuente
Introducción: por qué importa el encanecimiento capilar
El encanecimiento capilar (canities) es uno de los signos más visibles del envejecimiento que afecta eventualmente a casi todas las personas. Más allá de su impacto cosmético y psicológico, sirve como modelo importante para estudiar el envejecimiento humano y la pigmentación en un órgano miniatura de fácil acceso: el folículo piloso. A pesar de ser un fenómeno común, la investigación principal sobre envejecimiento ha pasado por alto en gran medida el encanecimiento capilar, aunque el encanecimiento prematuro puede ser signo de ciertos trastornos genéticos de envejecimiento como el síndrome de Werner (progeria) e incluso podría servir como indicador independiente de la edad de condiciones de salud asociadas como la enfermedad cardiovascular.
La evidencia actual sugiere que el encanecimiento resulta de una combinación de factores que varían entre individuos, incluyendo daño oxidativo acumulado, daño en el ADN, actividad excesiva de mTORC1 (un regulador del crecimiento celular), senescencia de melanocitos (envejecimiento de las células pigmentarias) y producción inadecuada de factores promotores de pigmentación en la matriz capilar. Diversos reguladores influyen en este proceso, incluyendo factores genéticos, genes del reloj periférico, señalización de adhesión celular, mediadores nerviosos, factores de crecimiento y procesos de limpieza celular.
Esto conduce a una reducción en la producción de melanina controlada por MITF y tirosinasa (enzimas clave de pigmentación), transferencia defectuosa de paquetes de pigmento (melanosomas) a las células del tallo capilar y eventual agotamiento de los melanocitos de la unidad pigmentaria del folículo piloso y sus células progenitoras locales. El encanecimiento se vuelve irreversible solo cuando también se agota la reserva de células madre de melanocitos en la región del bulge del folículo piloso, lo que ocurre más tarde en este proceso.
El fenotipo de encanecimiento está estrictamente ligado al crecimiento del cabello
Comprender el encanecimiento capilar requiere enfocarse específicamente en los melanocitos del folículo piloso porque se comportan de manera diferente a los melanocitos de la piel. A diferencia de la producción continua de melanina sensible a UV en los melanocitos cutáneos, la actividad pigmentaria del folículo piloso es estrictamente cíclica e independiente de la exposición a luz UV. La melanogénesis (producción de pigmento) se activa rítmicamente solo durante las fases anágenas III-VI del ciclo de crecimiento capilar, con la posterior apoptosis (muerte celular programada) de los melanocitos diferenciados del folículo piloso durante la fase de regresión (catágena), seguida de su reemplazo por células progenitoras de melanocitos residentes en la siguiente fase de crecimiento.
Los melanocitos de la unidad pigmentaria del folículo piloso tienen muchos menos contactos con los queratinocitos circundantes que aquellos en la epidermis, son estimulados por HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) secretado por las células adiposas perifoliculares y están gobernados por señales dependientes del ciclo capilar provenientes de la papila dérmica del folículo piloso. Es importante destacar que, a diferencia de los melanocitos cutáneos, los melanocitos del folículo piloso y las células madre de melanocitos residen dentro de un epitelio con inmunoprivilegio.
Una unidad pigmentaria funcional del folículo piloso solo está presente durante las fases activas de crecimiento capilar (anágeno III-VI) y solo sintetiza melanina cuando el folículo está generando activamente un tallo capilar. Durante este proceso, los melanocitos de la unidad pigmentaria transfieren paquetes cargados de melanina a las células de la matriz precortical del cabello. Por lo tanto, la pérdida gradual o transitoria de la transferencia de melanina solo puede ocurrir durante el crecimiento capilar activo, mientras que la repigmentación de cabello previamente cano/blanco solo puede suceder durante la fase anágena VI y requiere la presencia de melanocitos funcionales en la unidad pigmentaria.
Así, el fenotipo de encanecimiento ocurre en la unidad pigmentaria durante el crecimiento activo y solo puede revertirse allí. Sin embargo, para que ocurra una repigmentación estable, las células progenitoras que construyen una nueva unidad pigmentaria durante los ciclos capilares subsiguientes deben sobrevivir y mantenerse funcionales. Cuanto más tiempo se mantenga terapéuticamente un folículo piloso cano/blanco en la fase de crecimiento, mayor será la ventana de oportunidad para una potencial repigmentación.
El encanecimiento humano se estudia mejor en folículos pilosos humanos
Dados los controles complejos y matizados de la pigmentación del folículo piloso humano, es necesario tener precaución al aplicar hallazgos de modelos murinos a humanos. Se han identificado muchos controles importantes de la pigmentación capilar humana cuyo papel en la pigmentación del pelo de ratón permanece poco claro. Estos controles incluyen la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la señalización de P-cadherina en la interfaz matriz capilar-papila dérmica, genes del reloj periférico, actividad de mTORC1 y actividades enzimáticas específicas en la matriz capilar, así como la secreción de HGF por el tejido adiposo perifolicular.
Adicionalmente, muchos fármacos y hormonas son capaces de inducir repigmentación de cabello cano/blanco humano en algunos pacientes, mientras que su impacto en la repigmentación del pelo de ratón es poco claro o desconocido. Estos incluyen L-tiroxina, levodopa, fluoxetina, ciclosporina, inhibidores de PD-1 e imatinib, así como hormonas como ACTH (hormona adrenocorticotrópica) y α-MSH (hormona estimulante de melanocitos alfa).
Aunque los modelos murinos proporcionan información valiosa, existen diferencias intrínsecas entre la dinámica del folículo piloso de ratón y humano que merecen consideración. En ratones, una población sub-bulge de células madre de melanocitos restaura el germen capilar secundario antes de cada nueva fase de crecimiento. El agotamiento de esta población en ratones conduce a un rápido encanecimiento capilar después de la primera fase de crecimiento. Sin embargo, en humanos, permanece poco claro qué nicho de progenitores de melanocitos es críticamente responsable de reensamblar la unidad pigmentaria durante cada nueva fase de crecimiento.
Los desafíos en mantener la quiescencia de las células madre de melanocitos, por factores como el envejecimiento y el estrés genotóxico, podrían llevar a una diferenciación anormal de estas células madre. Esto resulta en la incapacidad de estos melanocitos diferenciados para renovar la unidad pigmentaria, conduciendo a un encanecimiento irreversible. Comprender los mecanismos que mantienen la quiescencia y controlan la activación de las células madre de melanocitos humanos es primordial para entender completamente el proceso de encanecimiento.
El encanecimiento comienza en la unidad pigmentaria y se vuelve irreversible al agotarse las células madre
El concepto frecuentemente repetido de que el encanecimiento capilar resulta principalmente de defectos en las células madre de melanocitos del bulge se basa principalmente en estudios en ratones y puede distraer de dónde ocurre físicamente primero el encanecimiento humano y donde debe contraatacarse primordialmente: en la unidad pigmentaria del folículo piloso. Aunque se requieren células madre de melanocitos del bulge para reponer la unidad pigmentaria rápidamente remodelada en ratones, aún no hay evidencia convincente de que esto también se aplique a los folículos pilosos del cuero cabelludo humano.
De hecho, el bulbo capilar humano en crecimiento contiene muchos melanocitos/melanoblastos no pigmentados a lo largo de la vaina radicular externa proximal y en el epitelio más proximal de la matriz capilar. Estos pueden aislarse y cultivarse para generar melanocitos diferenciados productores de melanina de folículo piloso humano.
Aunque frecuentemente se afirma que la incapacidad de las células madre de melanocitos del bulge para reponer la unidad pigmentaria durante cada fase de crecimiento es responsable del inicio (en oposición a la irreversibilidad) del encanecimiento capilar humano, falta evidencia definitiva. Dada la considerable distancia física entre el bulge y la unidad pigmentaria en un folículo piloso terminal grande del cuero cabelludo humano o de la barba y la falta de evidencia de que los progenitores derivados del bulge deban viajar continuamente al bulbo capilar para mantener la unidad pigmentaria humana, probablemente se requieran muchos años y uno o más ciclos capilares adicionales hasta que los defectos o agotamiento de las células madre del bulge posiblemente se traduzcan en encanecimiento del tallo capilar.
Sin embargo, existe evidencia de diferenciación permanente de células madre de melanocitos en folículos pilosos humanos canos/blancos, como la expresión elevada de genes asociados a melanogénesis en el bulge de pelos del cuero cabelludo tanto blancos como negros de pacientes con cabello cano. Además, las células madre de melanocitos del bulge humano exhiben diferenciación anormal cuando se exponen a radiación ionizante, peróxido de hidrógeno y otros estresores.
Mecanismos biológicos clave detrás del encanecimiento capilar
La investigación ha identificado varios procesos biológicos fundamentales que contribuyen al encanecimiento capilar:
- Daño por estrés oxidativo: Daño oxidativo acumulado en melanocitos y sus células precursoras
- Daño en el ADN: Daño acumulado en el ADN que afecta la función y supervivencia de melanocitos
- Sobreactividad de mTORC1: Actividad excesiva de esta vía reguladora del crecimiento celular
- Senescencia de melanocitos: Cambios relacionados con el envejecimiento en células pigmentarias que reducen su función
- Factores de crecimiento inadecuados: Producción insuficiente de factores promotores de pigmentación
- Factores genéticos: Defectos en la reparación del ADN y variaciones genéticas específicas que afectan la pigmentación
- Genes del reloj periférico: Alteración de los ritmos biológicos locales en los folículos pilosos
- Defectos en la señalización celular: Ruptura en la comunicación entre células en la unidad pigmentaria
Estos procesos conducen a una melanogénesis reducida (controlada por MITF y tirosinasa), transferencia defectuosa de melanosomas a queratinocitos del tallo capilar y eventual agotamiento de los melanocitos de la unidad pigmentaria del folículo piloso y sus progenitores locales.
Fármacos que pueden estimular la repigmentación capilar
La investigación identifica numerosas sustancias que pueden afectar la pigmentación capilar, muchas de las cuales muestran potencial para tratar el cabello cano:
Agentes endógenos (que ocurren naturalmente en el cuerpo)
- Hormona adrenocorticotrópica (ACTH): Efecto estimulante sobre la pigmentación del folículo piloso humano
- Hormona estimulante de melanocitos alfa (α-MSH): Efecto estimulante sobre la pigmentación del folículo piloso humano
- HGF y MET: Efecto estimulante sobre la pigmentación del folículo piloso humano
- Hormona liberadora de corticotropina: Efecto estimulante sobre la pigmentación del folículo piloso humano
- Hormonas tiroideas (T3 y T4): Efecto estimulante sobre la pigmentación del folículo piloso humano
- Factor de crecimiento nervioso y TrKA: Efecto estimulante sobre la pigmentación del folículo piloso humano
- Actividad de mTORC1: Efecto inhibitorio sobre la pigmentación del folículo piloso humano
Agentes exógenos (terapias potenciales)
- Acitretina y etretinato: Asociados con la repigmentación del cabello cano en pacientes con afecciones cutáneas tras 6-12 meses de tratamiento
- Análogos de α-MSH: Análogos potentes que promueven la producción intracutánea de melanina
- Pantotenato de calcio: Dosis altas indujeron repigmentación en canicie prematura desde el primer mes de tratamiento
- Fluoxetina: Puede preservar y restaurar la pigmentación capilar mediante las capacidades inherentes de síntesis de serotonina de los melanocitos
- Imatinib: El 7% de los pacientes experimentaron repigmentación del cabello cano entre 2-14 meses tras iniciar el tratamiento para leucemia mieloide crónica
- Levodopa: Se ha documentado repigmentación capilar difusa a los 8-9 meses de iniciar el tratamiento para la enfermedad de Parkinson
- L-tiroxina: Promueve la producción intracutánea de melanina
- Ácido para-aminobenzoico: Dosis altas indujeron oscurecimiento capilar en todos los pacientes tras 2 meses
- Psoraleno + luz UVA: Indujo repigmentación del cabello cano en el 46% de los pacientes sin recidivas en 8 meses
- Rapamicina: Prolonga la fase de crecimiento y estimula la pigmentación del folículo piloso humano
Implicaciones Clínicas para los Pacientes
Esta investigación tiene varias implicaciones importantes para personas que experimentan o están preocupadas por la canicie:
En primer lugar, la canicie comienza como un proceso potencialmente reversible. Las etapas iniciales implican disfunción en la unidad productora de pigmento de los folículos pilosos en crecimiento activo, más que una pérdida completa de las células madre de melanocitos. Esto significa que podría existir una ventana de oportunidad para intervenciones que reviertan la canicie incipiente antes de que se vuelva permanente.
En segundo lugar, el estudio identifica numerosas vías biológicas que podrían ser objeto de tratamiento. Estas incluyen la reducción del estrés oxidativo, la modulación de reguladores específicos del crecimiento como mTORC1, y la suplementación con factores promotores de pigmentación que disminuyen con la edad.
En tercer lugar, la investigación documenta múltiples medicamentos y compuestos que han demostrado efectos de repigmentación capilar en humanos, proporcionando una base para desarrollar tratamientos futuros. Algunos de estos, como ciertas vitaminas, hormonas y medicamentos existentes, podrían reutilizarse para el tratamiento de la canicie tras las pruebas clínicas apropiadas.
En cuarto lugar, el momento de la intervención importa significativamente. Dado que la pigmentación capilar solo ocurre durante las fases de crecimiento activo (anágeno), los tratamientos deberían aplicarse durante estas ventanas específicas para ser efectivos.
Finalmente, el estudio enfatiza que la biología del cabello humano difiere significativamente de los modelos murinos, lo que significa que son necesarios tratamientos desarrollados específicamente para folículos pilosos humanos en lugar de depender únicamente de la investigación animal.
Limitaciones Importantes y Preguntas sin Respuesta
Aunque esta investigación proporciona perspectivas significativas sobre los mecanismos de la canicie, persisten varias limitaciones importantes y preguntas sin respuesta:
La fuente exacta de melanocitos que restauran la unidad de pigmento del folículo piloso humano durante cada nueva fase de crecimiento permanece incierta. Mientras los estudios en ratones sugieren que las células madre de melanocitos del bulbo son principalmente responsables, los folículos pilosos humanos pueden utilizar diferentes poblaciones de células progenitoras.
La progresión desde defectos reversibles de la UPPH (unidad productora de pigmento del folículo piloso) hasta el agotamiento irreversible de células madre de melanocitos en la canicie humana no está bien cuantificada. Sería muy instructivo determinar cómo cambia con el tiempo la proporción de folículos pilosos en canicie incipiente (con defectos reversibles) versus canicie avanzada (con defectos irreversibles de células madre) en áreas definidas del cuero cabelludo.
Muchos de los efectos de repigmentación documentados provienen de informes de casos u observaciones durante tratamientos para otras afecciones. Se necesitan ensayos clínicos controlados que prueben específicamente estos agentes para la repigmentación capilar para establecer su eficacia y los protocolos de tratamiento óptimos.
Los mecanismos moleculares detrás de muchos de los efectos de repigmentación observados no se comprenden completamente. Por ejemplo, mientras varios medicamentos muestran efectos estimuladores sobre la pigmentación, sus mecanismos de acción exactos sobre los melanocitos del folículo piloso humano requieren mayor investigación.
La variación individual en los patrones de canicie y las respuestas a tratamientos potenciales es significativa pero no está bien caracterizada. Factores genéticos, exposiciones ambientales y el estado general de salud probablemente influyen tanto en la progresión de la canicie como en la respuesta al tratamiento.
Direcciones Futuras para el Tratamiento de la Canicie
Esta investigación apunta a varias direcciones prometedoras para futuros tratamientos de la canicie:
- Terapias antioxidantes dirigidas: Desarrollar tratamientos que reduzcan el estrés oxidativo específicamente en melanocitos del folículo piloso
- Modulación de mTORC1: Crear formulaciones tópicas que regulen esta vía para mantener la función de los melanocitos
- Suplementación con factores de crecimiento: Desarrollar sistemas de administración para factores promotores de pigmentación que disminuyen con la edad
- Terapias combinadas: Abordar múltiples vías simultáneamente para una eficacia mejorada
- Sincronización del ciclo capilar: Desarrollar tratamientos que coordinen intervenciones terapéuticas con los ciclos naturales de crecimiento del cabello
- Preservación de células madre: Crear enfoques para proteger las células madre de melanocitos del agotamiento relacionado con la edad
- Enfoques personalizados: Adaptar tratamientos basados en patrones individuales de canicie y causas subyacentes
La reversibilidad temporal de la canicie destacada por varios medicamentos y hormonas que inducen repigmentación indica vías diana prometedoras para tratamientos futuros. Sin embargo, los investigadores aconsejan precaución al aplicar directamente conceptos de modelos murinos a humanos y enfatizan la necesidad de investigación específicamente centrada en humanos.
Información de la Fuente
Título del Artículo Original: Human Hair Graying Revisited: Principles, Misconceptions, and Key Research Frontiers
Autores: Ralf Paus, Alec Sevilla, and James M. Grichnik
Publicación: Journal of Investigative Dermatology (2024) 144, 474-491
Nota: Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende hacer accesible información científica compleja preservando todos los hallazgos clave y puntos de datos del estudio original.