La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un síndrome inflamatorio potencialmente mortal en el que el sistema inmunitario se hiperactiva de forma peligrosa, lo que conduce a insuficiencia orgánica y muerte si no se trata con prontitud. Este diagnóstico existe tanto en formas genéticas que afectan principalmente a lactantes como en formas adquiridas desencadenadas por infecciones, cánceres o enfermedades autoinmunitarias en adultos. A pesar de ser tratable, la HLH sigue estando infradiagnosticada a nivel mundial, lo que resulta en muchas muertes prevenibles. Una mayor concienciación y la realización temprana de pruebas de niveles de ferritina en pacientes con enfermedades similares a la sepsis que no responden al tratamiento podrían salvar numerosas vidas.
Comprender la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH): una afección inflamatoria potencialmente mortal
Tabla de contenidos
- Qué es la HLH y por qué es importante
- Tipos de HLH: formas genéticas frente a adquiridas
- Frecuencia de la HLH
- Síntomas y características clínicas
- Causas subyacentes y mecanismos
- Cómo se diagnostica la HLH
- Enfoques terapéuticos
- Puntos clave para pacientes
- Fuente de información
Qué es la HLH y por qué es importante
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un síndrome grave y potencialmente mortal caracterizado por una inflamación descontrolada que a menudo conduce a fallo multiorgánico y muerte si no se trata de forma rápida y adecuada. Esta afección representa un fallo dramático de los mecanismos reguladores del sistema inmunitario, donde la inflamación continúa sin control al no activarse los procesos normales de finalización.
Desde una perspectiva biológica, la HLH ha enseñado a los investigadores lecciones cruciales sobre el funcionamiento del sistema inmunitario y las peligrosas consecuencias de una regulación inmunitaria insuficiente. Clínicamente, aunque la HLH suele ser tratable, sigue estando significativamente infradiagnosticada en todo el mundo, lo que resulta en muchas muertes innecesarias que podrían prevenirse con un reconocimiento e intervención tempranos.
La afección afecta a pacientes de múltiples especialidades médicas, incluyendo hematología, oncología, enfermedades infecciosas, pediatría, reumatología, cuidados intensivos, neurología, gastroenterología, genética e inmunología. Este amplio impacto significa que la concienciación entre los profesionales sanitarios de estos campos es esencial para un diagnóstico y tratamiento oportunos.
Tipos de HLH: formas genéticas frente a adquiridas
La HLH se clasifica en dos categorías principales con características y poblaciones de pacientes distintas:
- HLH primaria (forma genética/mendeliana): Esta forma hereditaria afecta típicamente a niños, principalmente lactantes, y está causada por defectos genéticos específicos que deterioran la regulación inmunitaria. La forma más común es la HLH familiar, que sigue un patrón de herencia autosómico recesivo.
- HLH secundaria (forma adquirida/no mendeliana): Esta forma adquirida es mucho más común en adultos y ocurre sin defectos genéticos heredados. Los desencadenantes más frecuentes incluyen infecciones (52% de los casos), cánceres (28%) y enfermedades autoinmunitarias (12%). Cuando se asocia con desencadenantes autoinmunitarios, también se denomina síndrome de activación macrofágica (SAM-HLH).
El sistema de clasificación de la HLH incluye numerosas afecciones y desencadenantes específicos, como se detalla en la literatura médica. La HLH primaria puede tener un desencadenante infeccioso, mientras que la HLH secundaria casi siempre se asocia con un desencadenante, más comúnmente infecciones, cánceres o enfermedades autoinmunitarias.
Frecuencia de la HLH
La prevalencia de la HLH varía significativamente entre diferentes países y poblaciones. La incidencia de HLH primaria en niños en Suecia se ha estimado en aproximadamente 1 caso por cada 50.000 nacidos vivos. A modo de comparación, la incidencia de inmunodeficiencia combinada grave es de 1 caso por cada 38.500 nacidos vivos, lo que convierte a estos dos trastornos en las inmunodeficiencias hereditarias y rápidamente fatales más comunes en humanos.
La HLH familiar ocurre con mayor frecuencia en áreas donde la consanguinidad (matrimonio entre parientes consanguíneos) es común. La mediana de edad al inicio para las formas genéticas es típicamente de 3 a 6 meses, lo que destaca por qué esta afección afecta principalmente a lactantes y niños pequeños.
La prevalencia de la HLH secundaria está menos establecida. La incidencia global de todas las formas de HLH se estimó en 4,2 casos por cada millón de habitantes en Inglaterra en 2018. La incidencia anual de HLH asociada a cáncer en Suecia desde 2012 hasta 2018 se reportó como al menos 6,2 casos por cada millón de adultos, con variaciones regionales probablemente atribuibles a diferencias en la concienciación sobre el trastorno.
A pesar de estas estadísticas, la HLH secundaria sigue estando ampliamente infradiagnosticada en todo el mundo, lo que significa que las cifras reales probablemente sean más altas de lo que sugieren los datos reportados.
Síntomas y características clínicas
La presentación de la HLH puede variar, pero a menudo incluye un conjunto característico de síntomas y hallazgos de laboratorio que los clínicos utilizan para el diagnóstico.
Presentación de la HLH familiar
Una presentación típica de la HLH familiar se asemeja a una condición similar a la sepsis asociada con deficiencias de células sanguíneas (citopenias) y agrandamiento del hígado y el bazo (hepatosplenomegalia) en un niño, a menudo un lactante, con una enfermedad febril. Los hallazgos específicos incluyen:
- Trombocitopenia (plaquetas bajas), anemia (glóbulos rojos bajos) y, en menor medida, neutropenia (neutrófilos bajos)
- Hepatosplenomegalia y enzimas hepáticas elevadas (aminotransferasas) están casi siempre presentes
- Niveles extremadamente altos de ferritina (una proteína que almacena hierro)
- Hiperbilirrubinemia (bilirrubina elevada), predominantemente conjugada, y niveles elevados de γ-glutamil transferasa y lactato deshidrogenasa
- Coagulación intravascular diseminada, hemorragia aguda grave y niveles bajos de fibrinógeno
Aproximadamente un tercio de los pacientes presentan alteraciones neurológicas al diagnóstico que pueden ser graves, incluyendo convulsiones, disminución del nivel de conciencia y signos de meningismo. Pueden desarrollarse ataxia y retraso psicomotor. Los síntomas neurológicos pueden ser la primera manifestación de la HLH familiar, particularmente en niños mayores y adolescentes.
Aproximadamente la mitad de los niños afectados presentan un recuento de linfocitos moderadamente aumentado o contenido proteico en el líquido cefalorraquídeo. La resonancia magnética suele mostrar lesiones difusas y multifocales de la sustancia blanca y afectación cerebelosa.
Presentación de la HLH secundaria
Los signos y síntomas de todas las formas de HLH son generalmente bastante similares, lo que dificulta distinguir entre formas primarias y secundarias basándose únicamente en la presentación. La HLH secundaria a menudo se manifiesta como una enfermedad crítica con manifestaciones similares a la sepsis que no responden a la terapia estándar dirigida a la sepsis.
En una revisión de 661 adultos críticamente enfermos con HLH, los desencadenantes más comunes fueron infecciones (50% de los pacientes), cánceres (28%) y enfermedades autoinmunitarias (12%). Los desencadenantes infecciosos más comunes fueron el virus de Epstein-Barr (VEB) (25% de los pacientes), bacterias (20%) y citomegalovirus (7%).
Entre los desencadenantes oncológicos, los linfomas representaron el 76% de los desencadenantes malignos, seguidos de las leucemias (8%). Entre los desencadenantes autoinmunitarios, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Still del adulto fueron los más comunes (39% y 21% de los casos, respectivamente).
Los síntomas neurológicos ocurren con menos frecuencia en pacientes con HLH secundaria que en aquellos con HLH familiar, afectando al 10-25% de los pacientes con HLH secundaria en estudios más amplios. La mitad de estos pacientes presentan hallazgos anormales en la resonancia magnética.
Causas subyacentes y mecanismos
El problema fundamental en la HLH implica la incapacidad del sistema inmunitario para regular y terminar adecuadamente las respuestas inflamatorias, lo que lleva a una cascada peligrosa de hiperinflamación.
Defectos genéticos en la HLH primaria
La HLH familiar está causada por variantes bialélicas (mutaciones en ambas copias) en cuatro genes específicos: PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2. Estos codifican las proteínas perforina, Munc13-4, sintaxina-11 y proteína de unión a sintaxina 2 (Munc18-2) respectivamente, causando los tipos 2 a 5 de HLH familiar.
El síndrome de Griscelli tipo 2 (SG2), estrechamente relacionado, está causado por variantes en RAB27A, que codifica la pequeña GTPasa Rab27a. Todas estas proteínas son esenciales para el funcionamiento normal de las células natural killer (células NK) y las células T citotóxicas, confirmando que la causa subyacente de la HLH familiar es la citotoxicidad linfocitaria defectuosa.
La frecuencia de las variantes genéticas que causan HLH primaria varía entre grupos étnicos, pero las variantes en PRF1, UNC13D y STXBP2 son las más comunes. Aunque la mayoría de las variantes se asocian con enfermedad grave y inicio temprano, algunas pueden causar un fenotipo más leve con inicio tardío.
Cómo falla el sistema inmunitario en la HLH
En la respuesta inmunitaria normal, las células citotóxicas (células NK y células T citotóxicas) matan a las células diana, como las células infectadas por virus y las transformadas por cáncer, induciendo la muerte celular programada a través de la vía de la perforina-granzima. En la HLH, este proceso es deficiente debido a una producción insuficiente de perforina o a una secreción reducida de gránulos que contienen perforina desde las células citotóxicas.
Esta citotoxicidad linfocitaria defectuosa conduce a una expansión incontrolada de células T efectoras específicas de antígeno, sostenida por la incapacidad de las células T CD8+ para eliminar las células presentadoras de antígeno y una regulación a la baja defectuosa de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos activados secretan altos niveles de interferón-γ, activando aún más a los macrófagos, que a su vez activan más células T.
Esto crea un círculo vicioso de activación inmunitaria que puede desarrollarse incluso sin estímulos infecciosos aparentes. La respuesta inmunitaria excesiva resultante conduce a una muerte celular proinflamatoria que media la liberación de citocinas, causando una destrucción tisular creciente en varios órganos con alto riesgo de fallo multiorgánico y muerte.
Mecanismos en la HLH secundaria
La causa de la HLH secundaria es multifactorial, con varios factores (defectos genéticos, inflamación de fondo, inmunosupresión subyacente y desencadenantes infecciosos) combinándose para eventualmente alcanzar un umbral donde la inflamación se vuelve incontrolada y se desarrolla una HLH fulminante.
Las personas con HLH secundaria pueden portar variantes genéticas que deterioran pero no eliminan completamente la capacidad de terminar la respuesta inmunitaria. La HLH grave en adultos puede correlacionarse con variantes genéticas relacionadas con la HLH. En la HLH secundaria, el número de células NK circulantes y células T citotóxicas a menudo se reduce, y también se han reportado defectos cualitativos en la citotoxicidad linfocitaria.
Cómo se diagnostica la HLH
El diagnóstico de la HLH se basa en criterios clínicos y de laboratorio específicos que ayudan a identificar esta afección entre otros trastornos inflamatorios.
Los criterios diagnósticos HLH-2004 fueron revisados en 2024 por la Histiocyte Society. Con los criterios originales HLH-2004, deben cumplirse al menos cinco de ocho criterios para el diagnóstico. Los criterios revisados eliminan la actividad de las células natural killer como criterio, requiriendo que se cumplan cinco de los siete criterios restantes.
Las características diagnósticas clave incluyen:
- Fiebre ≥38,5°C: Causada por piretógenos elevados
- Esplenomegalia ≥2 cm por debajo del reborde costal: Debido a infiltración por linfocitos e histiocitos
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Citopenia que afecta ≥2 series celulares: Causada por múltiples factores incluyendo supresión por citocinas, efectos de la ferritina y hemofagocitosis
- Hemoglobina <90 g/litro (en neonatos <100 g/litro)
- Plaquetas <100 × 10⁹/litro
- Neutrófilos <10⁹/litro
- Hipofibrinogenemia o hipertrigliceridemia: Fibrinógeno ≤1,5 g/litro o triglicéridos ≥3,0 mmol/litro
- Hiperferritinemia ≥500 μg/litro: Resultado de la activación macrofágica
- Hemofagocitosis: Observada en médula ósea u otros tejidos
- CD25 soluble elevado ≥2400 U/ml: Indicando activación de células T
Características adicionales que apoyan el diagnóstico incluyen actividad de células natural killer reducida o ausente, hepatomegalia, enzimas hepáticas elevadas, bilirrubina elevada, lactato deshidrogenasa elevada (indicando muerte celular), dímeros D elevados (indicando hiperfibrinólisis), células o proteína del líquido cefalorraquídeo elevadas, e inmunosupresión subyacente conocida.
Enfoques terapéuticos
El tratamiento de la HLH requiere abordar tanto la inflamación descontrolada como el desencadenante subyacente cuando se identifica. El enfoque difiere entre las formas primarias y secundarias.
Para todos los pacientes con síndrome de HLH, es crucial buscar y tratar el desencadenante subyacente. Si el desencadenante es difícil de encontrar en un adulto, a menudo se trata de un cáncer que requiere tratamiento oncológico específico.
La HLH familiar representa una historia de éxito en la medicina moderna. Inicialmente una enfermedad mayormente desconocida y mortal, ahora se comprende a nivel molecular y es curable mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), que reemplaza el sistema inmunitario defectuoso por uno sano.
Los protocolos de tratamiento suelen incluir terapias inmunosupresoras para controlar la inflamación peligrosa, seguidas de un tratamiento definitivo que aborde la causa subyacente. Para las formas genéticas, esto significa trasplante de células madre, mientras que para las formas secundarias, el tratamiento se centra en eliminar el desencadenante (infecciones, tratar cánceres o controlar enfermedades autoinmunes).
A pesar de ser potencialmente mortal, la HLH es tratable cuando se reconoce tempranamente. Sin embargo, sigue estando infradiagnosticada, y se podrían salvar numerosas vidas mediante una mayor concienciación sobre el trastorno tanto entre los profesionales sanitarios como entre los pacientes.
Puntos clave para pacientes
Para pacientes y familias que enfrentan o están preocupados por la HLH, varios puntos cruciales merecen énfasis:
- La HLH es una emergencia médica que requiere reconocimiento y tratamiento inmediatos para prevenir fallo orgánico y muerte
- La enfermedad existe tanto en formas genéticas (que afectan principalmente a lactantes) como adquiridas (más comunes en adultos desencadenadas por infecciones, cánceres o enfermedades autoinmunes)
- El diagnóstico requiere criterios específicos que incluyen fiebre persistente, bazo agrandado, deficiencias de células sanguíneas y anomalías características en análisis de sangre
- Las pruebas genéticas son importantes para niños con HLH para identificar formas heredadas que puedan requerir trasplante de células madre
- En adultos con HLH, identificar y tratar el desencadenante subyacente (especialmente cánceres ocultos) es esencial
- La HLH familiar, antes mortal, ahora es curable gracias a los avances en el tratamiento médico y el trasplante de células madre
- Se necesita mayor concienciación tanto entre profesionales sanitarios como en el público general para reducir retrasos diagnósticos y prevenir muertes innecesarias
Los pacientes con enfermedad crítica similar a sepsis que no responde al tratamiento empírico adecuado deben ser evaluados para HLH, incluyendo la verificación de niveles de ferritina, que típicamente están extremadamente elevados en esta enfermedad.
Información de la fuente
Título del artículo original: Linfohistiocitosis Hemofagocítica
Autores: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
Publicación: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Afiliación institucional: Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende hacer accesible información médica compleja preservando todos los hechos, datos y hallazgos esenciales de la publicación científica original.