Comprensión de la meningitis crónica: causas, diagnóstico y tratamiento

Tabla de contenidos

• Introducción: ¿Qué es la meningitis crónica?
• Síntomas y manifestaciones clínicas
• Diagnóstico diferencial: causas infecciosas y no infecciosas
• Evaluación diagnóstica y pruebas
• Técnicas de imagen para la detección
• Nuevas tecnologías diagnósticas
• Cuándo es necesaria la biopsia cerebral
• Enfoques de tratamiento empírico
• Pronóstico y resultados a largo plazo
• Conclusiones clave para pacientes
• Información de la fuente

Introducción: ¿Qué es la meningitis crónica?

La meningitis crónica se define como la inflamación de las membranas protectoras que recubren el cerebro y la médula espinal (denominadas meninges) que persiste durante al menos 4 semanas sin mejoría. Esta afección difiere significativamente de la meningitis aguda, que se desarrolla rápidamente y generalmente se resuelve con mayor celeridad. Desde 1987, la lista de causas conocidas se ha ampliado considerablemente, lo que ha complicado cada vez más el diagnóstico y el tratamiento para los profesionales sanitarios.

El panorama médico ha cambiado sustancialmente con la identificación de nuevos patógenos y la disponibilidad de pruebas moleculares avanzadas. La secuenciación de nueva generación permite a los médicos detectar patógenos sin expectativas predeterminadas sobre lo que podrían encontrar. Además, las terapias inmunosupresoras a largo plazo han hecho que las infecciones oportunistas como la meningitis criptocócica sean casi tan comunes como la meningitis bacteriana en Estados Unidos.

La meningitis criptocócica representa aproximadamente 3400 hospitalizaciones anuales en EE. UU., mientras que la meningitis bacteriana representa alrededor de 3600 casos por año. Esta revisión cubre afecciones que afectan a las leptomeninges (las dos capas meníngeas internas) o paquimeninges (la capa externa resistente), pero no afecciones que involucran principalmente el tejido cerebral en sí, que se clasificarían como encefalitis.

Síntomas y manifestaciones clínicas

Los pacientes con meningitis crónica suelen experimentar síntomas persistentes que pueden fluctuar en intensidad pero no se resuelven completamente. Los síntomas más comunes incluyen:

• Cefalea: Generalmente constante pero inespecífica en localización, calidad y patrón
• Letargo y fatiga: Cansancio persistente que no mejora con el descanso
• Cambios en el estado mental: Dificultad para pensar con claridad o concentrarse
• Fiebre: A menudo de bajo grado pero persistente

Una cefalea que empeora progresivamente, especialmente cuando se acompaña de embotamiento mental y fiebre, debe impulsar una evaluación médica inmediata y probablemente una punción lumbar para examinar el líquido cefalorraquídeo (LCR) en busca de signos de inflamación. La disfunción de los nervios craneales como la pérdida auditiva o la visión doble (diplopía) también puede indicar meningitis crónica, ya que estos nervios se ven afectados donde pasan a través de los espacios llenos de líquido alrededor del cerebro.

Los cambios cognitivos ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes con meningitis crónica, aunque la incidencia varía según la causa específica. En algunos casos, el cambio cognitivo es el único síntoma perceptible, lo que convierte a la meningitis crónica en parte del diagnóstico diferencial en pacientes con demencia rápidamente progresiva, particularmente aquellos con antecedentes de inmunosupresión.

La rigidez de nuca (rigidez nucal) ocurre con menos frecuencia en la meningitis crónica que en las formas agudas o subagudas y es aún menos común con causas no infecciosas en comparación con las infecciosas. Por ejemplo, en una revisión de neurosarcoidosis (una afección inflamatoria), 65 de 83 pacientes tenían meningitis crónica, pero ninguno mostró signos de irritación meníngea y rigidez de nuca.

Los cambios inflamatorios pueden causar hidrocefalia (acumulación de líquido en el cerebro) y presión intracraneal elevada, particularmente en la meningitis criptocócica. Pueden ocurrir convulsiones o episodios similares a un accidente cerebrovascular debido a vasculitis cerebral infecciosa o inflamatoria (inflamación de los vasos sanguíneos). El proceso inflamatorio puede afectar los nervios craneales y las raíces nerviosas, causando neuropatías craneales o radiculopatías (trastornos de la raíz nerviosa).

Diagnóstico diferencial: causas infecciosas y no infecciosas

La meningitis crónica se caracteriza ampliamente como infecciosa o no infecciosa. La región geográfica de residencia, los antecedentes de viajes, el estado inmunológico y las enfermedades subyacentes proporcionan pistas cruciales para el diagnóstico. El examen sistemático de los pulmones, la piel, el hígado, el bazo, las articulaciones, los ojos y los ganglios linfáticos puede revelar información sobre enfermedades inflamatorias y granulomatosas que a menudo subyacen a la meningitis crónica.

Por ejemplo, la uveítis (inflamación ocular) sugiere sarcoidosis, linfoma, enfermedad de Behçet o raros "síndromes uveomeníngeos". La artritis reumatoide y la sarcoidosis pueden causar reacciones inflamatorias en las meninges pero también aumentan la susceptibilidad a infecciones oportunistas. Los tumores o quistes en el sistema nervioso pueden inducir meningitis química al filtrar contenido al LCR, como ocurre con los quistes dermoides o craneofaringiomas.

Las infecciones parameníngeas y las reacciones inflamatorias de diversas fuentes causan una respuesta inflamatoria estéril en el LCR, apareciendo como meningitis crónica. Muchos casos previamente considerados paquimeningitis idiopática ahora se entienden como debidos a enfermedad por IgG4 o artritis reumatoide que involucra las meninges.

Las causas infecciosas varían según la región geográfica. En áreas donde la tuberculosis es endémica, el tratamiento antituberculoso empírico a menudo se inicia antes de que se complete la evaluación diagnóstica. La coccidioidomicosis es endémica en el suroeste de Estados Unidos, mientras que la histoplasmosis y la blastomicosis son endémicas en el Medio Oeste superior y los valles de los ríos Ohio y Mississippi.

Cryptococcus gattii, que ha aparecido en la costa del Pacífico, puede causar meningitis crónica en pacientes no inmunosuprimidos. En el noreste de Estados Unidos y el Medio Oeste superior, la enfermedad de Lyme es una consideración diagnóstica. La meningitis criptocócica es actualmente la causa más común en personas inmunodeprimidas y aquellas con infección por VIH.

Los pacientes con agammaglobulinemia y aquellos que reciben inmunoterapia deplecionadora de células B son susceptibles a la meningitis enteroviral crónica. Los glucocorticoides contaminados utilizados para inyección epidural causaron un brote de meningitis fúngica crónica en 2012 en Estados Unidos. Los pacientes con antecedentes neuroquirúrgicos, colocación de derivación ventriculoperitoneal, cirugía ótica o diabetes son propensos a causas tanto bacterianas como fúngicas.

Las principales categorías de causas incluyen:

1. Causas infecciosas:
   • Bacterianas: Mycobacterium tuberculosis, enfermedad de Lyme, sífilis
   • Fúngicas: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
   • Parasitarias: Tenia, Angiostrongylus cantonensis
   • Virales: VIH, enterovirus crónico
2. Causas neoplásicas:
   • Carcinomatosis meníngea (diseminación del cáncer a las meninges)
   • Linfomatosis meníngea (linfoma en las meninges)
   • Infiltración leucémica
3. Causas autoinmunes:
   • Granulomatosis con poliangitis
   • Artritis reumatoide
   • Síndrome de Sjögren
   • Enfermedad por IgG4
   • Neurosarcoidosis
4. Causas químicas:
   • Filtración de craneofaringioma
   • Filtración de quiste dermoide o epidermoide
5. Causas infecciosas parameníngeas:
   • Absceso epidural crónico
   • Osteomielitis crónica de cráneo o vértebras

Técnicas de imagen para la detección

Los avances en la imagen craneal han mejorado significativamente la detección tanto de la leptomeningitis (que afecta a las membranas internas y los espacios llenos de LCR) como de la paquimeningitis (que afecta a la membrana externa dura), y para distinguir entre ellas. La imagen craneal y espinal es necesaria para identificar infecciones focales y parameníngeas que causan reacciones meníngeas crónicas estériles.

Una tomografía computarizada (TC) de cráneo puede descartar masas que puedan causar meningitis estéril y detectar hidrocefalia y efecto de masa antes de la punción lumbar. Si bien la TC puede mostrar realce meníngeo y proporcionar seguridad para la punción lumbar, no es útil para establecer la causa de la meningitis crónica.

La resonancia magnética (RM) de cráneo con material de contraste puede ser normal en la meningitis crónica o puede mostrar hiperintensidad en los surcos cerebrales y cisternas basales en secuencias de imagen especializadas. Tras la administración de contraste, la imagen frecuentemente muestra espacios subaracnoideos basales y membranas leptomeníngeas con realce anormal.

El realce en la duramadre refleja paquimeningitis y dirige la atención a infecciones que involucran la duramadre, como trastornos granulomatosos y paquimeningitis por IgG4. El realce difuso y suave de las membranas durales sin realce leptomeníngeo puede indicar hipotensión intracraneal debido a fuga espontánea de LCR o punción lumbar reciente, a veces confundida con características de meningitis crónica. La neuroimagen con RM también se utiliza para seleccionar sitios de biopsia cerebral cuando se necesitan para el diagnóstico.

Evaluación diagnóstica y pruebas

El recuento celular del LCR casi siempre está elevado en la meningitis crónica, excepto en inmunosupresión severa o algunas formas de meningitis neoplásica. Generalmente hay una pleocitosis (aumento del recuento celular) con predominio linfocitario debido a la naturaleza crónica del trastorno. Sin embargo, la meningitis tuberculosa y algunas otras infecciones pueden mostrar meningitis neutrofílica persistente, proporcionando una pista diagnóstica.

La meningitis neutrofílica crónica también se ha descrito en trastornos autoinmunes como la enfermedad de Still y en casos sin causa identificada. Los eosinófilos pueden indicar meningitis parasitaria o coccidioidal. La concentración de proteína en el LCR casi siempre está elevada, aunque de manera inespecífica. La glucosa baja en LCR (hipoglucorraquia) comúnmente acompaña a causas infecciosas y algunas no infecciosas pero puede ser normal con otras causas.

El enfoque diagnóstico recomendado incluye:

• Punción lumbar - hasta tres veces para cultivos fúngicos y micobacterianos si inicialmente negativos
• Evaluación citológica del LCR - dos veces si inicialmente negativa
• Prueba de antígeno criptocócico en LCR
• Cultivo bacteriano del LCR
• Mediciones de proteína, glucosa y recuento celular en LCR
• Pruebas serológicas en LCR para sífilis e infecciones fúngicas
• RM de cráneo con contraste de gadolinio
• Pruebas serológicas en suero para sífilis, infección por VIH, enfermedad de Lyme
• TC de tórax para linfadenopatía, granuloma o neoplasia
• Prueba cutánea de tuberculosis o ensayo de liberación de interferón-γ

El muestreo de LCR de alto volumen (10-20 ml por muestra) puede aumentar la sensibilidad diagnóstica para la meningitis tuberculosa y fúngica. Las pruebas serológicas en sangre y LCR y la tomografía por emisión de positrones para trastornos sistémicos ocultos pueden proporcionar información útil en casos otherwise oscuros.

Un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) micobacteriano del LCR para tuberculosis tiene una sensibilidad estimada cercana al 95% con técnicas más nuevas. La ausencia de reacción de interferón-γ en sangre contra antígenos micobacterianos no descarta la meningitis tuberculosa. Tres punciones lumbares durante varios días para organismos de difícil cultivo suelen ser suficientes para descartar estos diagnósticos.

La determinación de β-D-glucano en líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ayudar a identificar infecciones fúngicas por Candida o Exserohilum en pacientes con cultivos negativos o pruebas de antígenos específicos negativas. La prueba de galactomanano en LCR ha resultado positiva en algunos casos de meningitis por Aspergillus. En situaciones en las que las decisiones clínicas sobre antibióticos puedan verse afectadas, en algunos laboratorios puede realizarse la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el gen del ARN ribosomal 16S bacteriano.

Generalmente se consideran suficientes dos punciones de gran volumen para estudios citológicos para detectar meningitis neoplásica. Puede estar justificada una evaluación detallada del estado de VIH y del estado inmunitario cuando se identifican patógenos oportunistas. Los defectos en la inmunidad celular y las deficiencias de inmunoglobulinas se asocian con meningitis crónica infecciosa.

Nuevas tecnologías diagnósticas

Muchos laboratorios de EE. UU. utilizan actualmente pruebas de PCR comerciales multipatógeno en LCR para diagnosticar meningitis y encefalitis agudas. Sin embargo, estas técnicas se consideran menos útiles para la meningitis crónica, siendo una posible excepción la meningoencefalitis enteroviral crónica, ya que es difícil de identificar sin esta prueba.

Aunque estos paneles de LCR incluyen la detección de Cryptococcus, su sensibilidad es solo del 52%, en comparación con el 90-95% de sensibilidad de las pruebas de antígeno criptocócico independientes. Los métodos más recientes que utilizan secuenciación metagenómica o de próxima generación no limitan la identificación a organismos específicos, sino que proporcionan información de secuenciación para cualquier ácido nucleico bacteriano, fúngico o viral en el LCR.

La sensibilidad y especificidad de la secuenciación de próxima generación en la evaluación de la meningitis crónica aún se están determinando. Un estudio de siete pacientes con meningitis crónica de causa desconocida identificó varios patógenos, aunque no pueden extraerse conclusiones sobre la sensibilidad diagnóstica en poblaciones más amplias.

Un estudio de secuenciación metagenómica en muestras de LCR de 53 pacientes de Mayo Clinic con incertidumbre diagnóstica y 27 muestras remitidas externamente durante 2 años mostró una tasa de detección diagnóstica de solo el 15%, considerándose más de la mitad de las infecciones detectadas inconsistentes con la presentación clínica. Esta tecnología requiere capacidades computacionales complejas y, aunque es costosa, potencialmente resulta más económica que la imagenología y la biopsia cerebral.

Aunque los obstáculos para el uso de la secuenciación de próxima generación no son insuperables, aún no puede recomendarse para uso inicial rutinario en la evaluación de la meningitis crónica. A medida que la tecnología mejore, estos métodos pueden revelar más trastornos meníngeos infecciosos. Los nuevos autoanticuerpos contra antígenos neuronales pueden apuntar hacia trastornos autoinmunes, como ha ocurrido con la meningoencefalitis y la astrocitopatía anti-proteína ácida fibrilar glial.

Cuándo es necesaria la biopsia cerebral

En pacientes con meningitis crónica, deterioro neurológico progresivo y evaluaciones sistémicas y de LCR no concluyentes, puede considerarse la biopsia cerebral y meníngea para establecer el diagnóstico. Existe información limitada sobre el rendimiento de la biopsia en pacientes con meningitis crónica.

Un estudio retrospectivo unicéntrico de 1994 con 37 pacientes extensamente evaluados (la mitad con anomalías leptomeníngeas en resonancia magnética) encontró que las muestras de biopsia de regiones cerebrales o meníngeas sin realce proporcionaron diagnóstico en solo el 9% de los pacientes. Sin embargo, se obtuvo diagnóstico en el 80% de los pacientes con biopsia de una región con realce. Una segunda biopsia fue diagnóstica en tres de cuatro casos.

Incluso en casos no diagnósticos, los cambios patológicos genéricos pueden guiar el tratamiento empírico. Las características granulomatosas en lugar de las anomalías vasculíticas podrían indicar un ensayo de tratamiento para neurosarcoidosis. El granuloma necrotizante podría justificar un ensayo de tratamiento antituberculoso o antifúngico según las circunstancias clínicas. La meningitis crónica elude el diagnóstico a pesar de pruebas exhaustivas en una proporción grande pero incierta de pacientes.

Enfoques de tratamiento empírico

Si no se establece un diagnóstico tras pruebas no invasivas o incluso tras biopsia cerebral, la elección del tratamiento empírico suele ser terapia antituberculosa, terapia antifúngica o glucocorticoides. No se recomienda la terapia antibiótica empírica a menos que la historia de exposición u otra información sugiera la presencia de un organismo sensible.

En regiones con prevalencia de tuberculosis, se considera razonable el tratamiento antituberculoso empírico si se descarta meningitis criptocócica. Sin embargo, no se recomienda empíricamente en todos los casos; a veces se inicia un ensayo con glucocorticoides cuando la sospecha de neurosarcoidosis es mayor que la de tuberculosis.

En algunos casos se recomienda terapia concurrente con glucocorticoides para la meningitis tuberculosa, pero si no puede identificarse tuberculosis, los glucocorticoides pueden ser desventajosos ya que enmascaran la reducción en la respuesta celular del LCR al tratamiento antituberculoso empírico. En regiones donde la tuberculosis es poco común, el tratamiento solo con glucocorticoides con evaluación clínica de seguimiento e imagenología en 4-8 semanas es razonable para casos de meningitis crónica en los que no puede establecerse un diagnóstico a pesar de una evaluación extensa.

Pronóstico y resultados a largo plazo

No es posible hacer una declaración general de pronóstico dada la variedad de trastornos que causan meningitis crónica. Futuras pruebas de PCR mejoradas y más disponibles (como las para tuberculosis) y la secuenciación de próxima generación pueden revelar más trastornos meníngeos infecciosos.

Pocos estudios han seguido pacientes longitudinalmente para evaluar los resultados de la meningitis crónica. Un estudio de 1994 (antes de la PCR y secuenciación de próxima generación) siguió a 49 pacientes con meningitis crónica no diagnosticada durante una media de 50 meses. Finalmente se estableció diagnóstico en 10 pacientes (8 tenían meningitis neoplásica, 2 tenían meningitis por Histoplasma), y 33 de los 39 pacientes restantes tuvieron buenos resultados a pesar de enfermedad prolongada. Dos pacientes fallecieron sin diagnóstico.

El tratamiento antituberculoso empírico, administrado principalmente a pacientes del medio oeste superior de EE. UU., no pareció alterar el curso de la enfermedad. La impresión fue que la terapia con glucocorticoides aliviaba los síntomas, destacando la naturaleza compleja de las decisiones de tratamiento para esta afección.

Conclusiones clave para pacientes

La meningitis crónica representa una entidad diagnóstica desafiante que difiere de la meningitis aguda en causas, proceso diagnóstico y enfoque de tratamiento. La afección se asocia con numerosos trastornos inflamatorios subyacentes potenciales, tanto infecciosos como no infecciosos, que requieren seguimiento diligente y persistente.

Los pacientes deben entender que el diagnóstico a menudo requiere múltiples pruebas y procedimientos, incluyendo punciones lumbares repetidas, imagenología avanzada y a veces incluso biopsia cerebral. El tratamiento debe adaptarse a la causa específica cuando se identifica, y puede ser necesario tratamiento empírico cuando las causas no pueden determinarse a pesar de pruebas extensas.

A medida que tecnologías diagnósticas más nuevas como la secuenciación de próxima generación se vuelven más refinadas y accesibles, las tasas de diagnóstico pueden mejorar. Los pacientes con cefaleas persistentes, cambios cognitivos u otros síntomas neurológicos que duran más de cuatro semanas deben buscar una evaluación neurológica exhaustiva para descartar esta afección grave.

Información de la fuente

Título del artículo original: Meningitis crónica
Autores: Allen J. Aksamit, M.D.
Publicación: The New England Journal of Medicine, 2 de septiembre de 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2032996

Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares de The New England Journal of Medicine y ha sido desarrollado para ayudar a los pacientes a comprender información médica compleja sobre meningitis crónica. Consulte siempre con profesionales sanitarios para asesoramiento médico personal.