Tratamientos de nueva generación para el cáncer de mama: Nuevas terapias orales para la enfermedad metastásica hormonal positiva

Índice

• Introducción: Comprender la terapia endocrina para el cáncer de mama
• Cómo el cáncer de mama se vuelve resistente al tratamiento
• Mutaciones del ESR1: Un factor clave de la resistencia al tratamiento
• Nuevas terapias hormonales y oportunidades clínicas
• Degradadores selectivos del receptor de estrógenos (SERD) actuales
• Direcciones futuras e investigación en curso
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones y consideraciones del estudio
• Información de la fuente

Introducción: Comprender la terapia endocrina para el cáncer de mama

La terapia endocrina (TE) es una estrategia de tratamiento fundamental para el cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos (RE+), que representa casi el 80% de todos los cánceres de mama recién diagnosticados. Estos tumores expresan el receptor de estrógenos alfa (REα) y dependen de las señales de crecimiento mediadas por estrógenos para sobrevivir y proliferar. Las clases aprobadas de TE actúan mediante diferentes mecanismos para bloquear esta señalización estrogénica, ya sea reduciendo la producción de estrógenos o interfiriendo en cómo el estrógeno se une a su receptor.

Las principales categorías de terapia endocrina incluyen los inhibidores de la aromatasa (IA) como letrozol, anastrozol y exemestano, que bloquean la conversión de andrógenos a estrógenos en tejidos no ováricos. En mujeres posmenopáusicas, los IA reducen eficazmente los niveles sistémicos de estrógenos. Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) como el tamoxifeno se unen competitivamente al receptor de estrógenos (RE) y tienen efectos dependientes del tejido. Los degradadores selectivos del receptor de estrógenos (SERD) como el fulvestranto bloquean la actividad del RE y promueven su degradación dentro de las células.

Estos tratamientos pueden utilizarse con o sin supresión ovárica en mujeres premenopáusicas. La supresión ovárica con agonistas de la hormona liberadora de luteinizante reduce los niveles circulantes de estrógenos en mujeres más jóvenes, permitiendo el uso de IA cuando ofrecen ventajas sobre el tamoxifeno para una mayor reducción del riesgo. En el cáncer de mama en estadio inicial de alto riesgo, la combinación de supresión ovárica con terapia adyuvante estándar mejora la supervivencia libre de enfermedad.

Cómo el cáncer de mama se vuelve resistente al tratamiento

En el cáncer de mama metastásico (CMM), los tumores RE+ suelen responder inicialmente a la terapia dirigida endocrina, pero inevitablemente se produce progresión de la enfermedad debido a mecanismos de resistencia desarrollados. La respuesta a la TE depende de si los pacientes presentan factores intrínsecos o adquiridos de resistencia endocrina. La resistencia adquirida emerge tras una respuesta inicial al tratamiento (generalmente seis o más meses de tratamiento), mientras que los cánceres de mama intrínsecamente resistentes pueden no responder en absoluto (generalmente menos de 6 meses de tratamiento).

Los investigadores han identificado dos categorías amplias de mecanismos de resistencia: señalización mediada por RE y señalización oncogénica independiente del RE. La resistencia mediada por RE implica señalización independiente de ligando que promueve la proliferación tumoral incluso sin estrógenos presentes. La resistencia independiente del RE ocurre a través de vías de señalización oncogénica que evitan por completo las vías de transcripción reguladas endocrinamente normales.

Estas vías de resistencia no operan de forma aislada: existe una considerable comunicación intracelular entre ellas que hace compleja la resistencia al tratamiento. Aunque separamos estos mecanismos para su comprensión, en realidad interactúan extensamente dentro de las células cancerosas. Solo alrededor del 10% de los casos de resistencia implican pérdida completa de la expresión de RE, lo que significa que el receptor de estrógenos sigue siendo un objetivo terapéutico viable en la mayoría de los pacientes incluso cuando se desarrolla resistencia.

Mutaciones del ESR1: Un factor clave de la resistencia al tratamiento

Las mutaciones en el gen del receptor de estrógenos 1 (ESR1) representan un mecanismo adquirido particularmente importante de resistencia endocrina en el cáncer de mama metastásico RE+. Estas mutaciones son raras en el cáncer de mama primario (encontradas en menos del 1% de los tumores metastásicos de novo) pero se vuelven comunes tras el tratamiento. En cánceres que recidivan tras tratamiento adyuvante con IA, las mutaciones del ESR1 aparecen en el 4-8% de los casos, y tras recibir terapia con IA en el contexto metastásico, aproximadamente el 20-40% de los tumores adquirirán una mutación del ESR1.

Las mutaciones más comunes del ESR1 son Y537S (encontrada en el 14-21% de los casos) y D538G (encontrada en el 32-36% de los casos). Varias otras mutaciones activadoras con menores tasas de incidencia se han implicado en la resistencia, incluyendo Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q y Y537N. Los estudios que siguen ADN tumoral circulante seriado en cáncer de mama metastásico demuestran una carga mutacional policlonal relativamente frecuente y altos niveles de heterogeneidad genética en estos tumores.

Las mutaciones del ESR1 afectan al dominio de unión a ligando del receptor de estrógenos y lo estabilizan en una conformación activa. Esto promueve la unión de coactivadores y regula al alza la transducción de señal del RE incluso en ausencia de estrógenos. Los cambios bioquímicos en el dominio de unión a ligando confieren una afinidad disminuida por ligandos terapéuticos, incluyendo SERM y SERD, y mayor estabilidad frente a la degradación proteolítica. Diferentes mutaciones confieren distintos patrones de resistencia: Y537S confiere mayor resistencia a la terapia endocrina mientras que D538G conlleva mayor potencial metastásico.

Las fusiones del ESR1 (ESR1-fus) representan alteraciones raras pero notables que eliminan completamente el dominio de unión a ligando y conducen a resistencia a la terapia endocrina mediante actividad transcripcional constitutiva del RE. Estos eventos de fusión probablemente hacen a los tumores resistentes a la mayoría de las TE actuales y de próxima generación que se dirigen al dominio de unión a ligando, y pueden estar infravalorados ya que muchos puntos de ruptura son intrónicos y no son capturados por las pruebas genéticas convencionales.

Nuevas terapias hormonales y oportunidades clínicas

Dado que la señalización del RE continúa estando regulada por transducción de señal oncogénica de manera independiente de ligando, dirigirse al RE sigue siendo la piedra angular del tratamiento del cáncer de mama RE+ a pesar del desarrollo de resistencia. Esta comprensión ha impulsado un considerable interés en nuevas terapias endocrinas, particularmente aquellas que permanecerán activas a pesar de las mutaciones del ESR1. Múltiples fármacos de TE de próxima generación se encuentran actualmente en desarrollo clínico, representando varios enfoques terapéuticos diferentes.

La cartera de desarrollo incluye numerosos degradadores selectivos del receptor de estrógenos (SERD) orales que pretenden superar las limitaciones farmacológicas del fulvestranto, que requiere inyección intramuscular. Estos incluyen elacestrant (RAD1901), amcenestrant (SAR439859), camizestrant (AZD9833), giredestrant (GDC-9545), imlunestrant (LY3484356), rintodestrant (G1T48), borestrant (ZB-716), ZN-c5 y D-0502. Estos agentes se encuentran en varias fases de ensayos clínicos para contextos metastásicos, adyuvantes y neoadyuvantes.

Enfoques novedosos adicionales incluyen lasofoxifeno (un SERM), bazedoxifeno (un híbrido SERM/SERD), H3B-6545 (un antagonista covalente selectivo del receptor de estrógenos), OP-1250 (un antagonista completo del receptor de estrógenos), ARV-471 (una quimera dirigida a la proteólisis) y AC682 (un degradador quimérico del RE). Esta diversa cartera representa múltiples estrategias innovadoras para superar la resistencia endocrina en el cáncer de mama avanzado.

Degradadores selectivos del receptor de estrógenos (SERD) actuales

El fulvestranto fue el primer SERD con impacto clínico, incorporado al tratamiento estándar para el cáncer de mama metastásico RE+. Actúa antagonizando la actividad transcripcional del RE mediante la inhibición de la translocación nuclear, promoviendo el recambio a través de la vía ubiquitina-proteasoma e induciendo cambios conformacionales que regulan a la baja la señalización del RE. En cáncer de mama metastásico expuesto a terapia endocrina previa, los ensayos clínicos demostraron que la dosis de 500 mg mensuales de fulvestranto mostró mejor supervivencia libre de progresión y supervivencia global en comparación con la dosis de 250 mg.

El ensayo FALCON reveló que en cáncer de mama avanzado sin tratamiento previo, los pacientes tratados con fulvestranto tuvieron una supervivencia libre de progresión significativamente más larga en comparación con anastrozol (16,6 meses versus 13,8 meses), lo que condujo a su aprobación en primera línea. Dado que las mutaciones del ESR1 son un mecanismo reconocido de resistencia adquirida a los inhibidores de la aromatasa, y estos pacientes pueden retener cierta sensibilidad clínica a los SERD, la secuenciación de líneas de terapia endocrina para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es una consideración clínica importante.

La investigación ha mostrado resultados contradictorios sobre cómo las mutaciones del ESR1 afectan a la sensibilidad al fulvestranto. Los estudios de laboratorio indican que los modelos de cáncer de mama con mutación del ESR1 demuestran resistencia relativa (relacionada con la dosis) al fulvestranto, requiriendo concentraciones de fármaco 10 a 50 veces mayores para inhibir la señalización del RE y el crecimiento tumoral. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado resultados variables respecto a la efectividad del fulvestranto contra el cáncer de mama metastásico con mutación del ESR1.

El análisis combinado de los ensayos SoFEA y EFECT comparó fulvestranto versus exemestano en cáncer de mama metastásico tras progresión con un IA. Los resultados demostraron una supervivencia libre de progresión estadísticamente significativamente peor (2,4 meses versus 4,8 meses) y supervivencia global a 1 año en pacientes con mutaciones del ESR1 en el brazo de exemestano. Sin embargo, el cáncer de mama metastásico con mutación del ESR1 y tipo salvaje del ESR1 tratado con fulvestranto tuvo similar supervivencia libre de progresión (3,9 meses versus 4,1 meses) y supervivencia global a 1 año.

Direcciones futuras e investigación en curso

El desarrollo más prometedor en nuevas terapias endocrinas proviene de los SERD orales, que pretenden superar las limitaciones farmacológicas del fulvestranto manteniendo la eficacia contra tumores con mutación del ESR1. Resultados recientes del ensayo de fase III EMERALD demostraron mejores resultados con el SERD oral elacestrant en comparación con las terapias antiestrogénicas estándar en cáncer de mama metastásico RE+ tras progresión previa con terapia endocrina.

Este ensayo mostró específicamente beneficio en pacientes con mutaciones del ESR1, destacando el potencial de estos agentes para abordar un mecanismo principal de resistencia al tratamiento. Otros SERD orales han mostrado promesa tanto en estudios de laboratorio como en ensayos clínicos en fases tempranas, sugiriendo que esta clase de medicamentos puede expandir significativamente las opciones de tratamiento para pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos.

A medida que los datos clínicos continúan madurando sobre estas terapias endocrinas de próxima generación, surgirán preguntas importantes relacionadas con la secuencia óptima de opciones terapéuticas y cómo el panorama genómico y molecular de los tumores influye en la respuesta a estos agentes. Los investigadores están particularmente interesados en comprender qué pacientes se benefician más de terapias específicas y cómo combinar mejor estos agentes novedosos con terapias dirigidas establecidas como los inhibidores de CDK4/6.

Qué significa esto para los pacientes

Para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, estos desarrollos representan una esperanza significativa para opciones de tratamiento más efectivas, especialmente después de desarrollar resistencia a terapias convencionales. El reconocimiento de que las mutaciones del ESR1 conducen la resistencia en muchos pacientes ha llevado a enfoques dirigidos que abordan específicamente este mecanismo.

Las implicaciones clave para los pacientes incluyen:

• Más opciones de tratamiento: El desarrollo de nuevas terapias endocrinas significa más alternativas potenciales cuando los tratamientos actuales dejan de funcionar.
• Medicamentos orales: Muchos de los nuevos fármacos se administran por vía oral en lugar de inyectable, lo que mejora la comodidad y la calidad de vida.
• Enfoque personalizado: Conocer el perfil de mutaciones del tumor (especialmente en ESR1) puede ayudar a orientar la selección del tratamiento.
• Superación de resistencias: Estos nuevos medicamentos están específicamente diseñados para actuar incluso cuando las terapias endocrinas tradicionales fracasan.

Los pacientes deberían consultar con sus oncólogos si el estudio genético de su tumor (mediante biopsia tisular o líquida) podría ayudar a guiar las decisiones terapéuticas, especialmente si han recibido previamente tratamiento con inhibidores de la aromatasa y han experimentado progresión de la enfermedad.

Limitaciones y consideraciones del estudio

Aunque el desarrollo de nuevas terapias endocrinas representa un avance significativo, persisten varias limitaciones y consideraciones. La investigación sobre mutaciones en ESR1 y la respuesta al tratamiento ha mostrado en ocasiones resultados contradictorios entre estudios de laboratorio y ensayos clínicos, lo que sugiere que la relación es compleja y podría depender de factores adicionales más allá de la mera presencia de mutaciones.

Además, la identificación relativamente reciente de fusiones en ESR1 implica que su significado clínico completo aún no se comprende, y los enfoques actuales de testing genético podrían pasar por alto estas alteraciones. La secuenciación óptima de estos nuevos agentes con tratamientos existentes como los inhibidores de CDK4/6 queda por determinarse mediante investigación clínica adicional.

La mayoría de los nuevos fármacos discutidos se encuentran aún en ensayos clínicos y no están ampliamente disponibles. Los pacientes interesados en estos tratamientos podrían necesitar buscar oportunidades de ensayos clínicos o esperar a las decisiones de aprobación regulatoria y cobertura por seguros. Como con cualquier tratamiento oncológico, las respuestas individuales variarán, y no todos los pacientes se beneficiarán por igual de estos nuevos enfoques.

Información de la fuente

Título del artículo original: Degradadores selectivos de receptores de estrógenos de nueva generación y otras terapias endocrinas novedosas para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos: papel actual y emergente

Autores: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

Publicación: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares publicada en una revista médica científica. Su objetivo es traducir información científica compleja a un lenguaje accesible manteniendo todos los hallazgos clave, puntos de datos e implicaciones clínicas de la investigación original.