Esta revisión exhaustiva explora nuevos enfoques de tratamiento para el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, centrándose en estrategias tras el desarrollo de resistencia a las terapias estándar con inhibidores de CDK4/6 combinados con tratamiento endocrino. Los hallazgos clave demuestran que continuar con inhibidores de CDK4/6 más allá de la progresión o cambiar a terapias dirigidas diferentes basadas en pruebas genéticas puede ofrecer beneficios significativos, con algunas combinaciones que prolongan la supervivencia libre de progresión varios meses en comparación con los enfoques estándar.
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Nuevas Opciones de Tratamiento para el Cáncer de Mama Metastásico Hormonopositivo Tras el Fracaso de la Terapia Inicial
Tabla de Contenidos
- Introducción: Comprender el Cáncer de Mama Hormonopositivo
- Inhibidores de CDK4/6: Tratamiento Estándar Actual
- Cómo se Desarrolla la Resistencia al Tratamiento
- Estrategias de Tratamiento Tras la Progresión con Inhibidores de CDK4/6
- Continuación de Inhibidores de CDK4/6 Más Allá de la Progresión
- Dirigirse a la Vía de Señalización PI3K/AKT/mTOR
- Qué Significa Esto para los Pacientes
- Limitaciones y Consideraciones del Estudio
- Recomendaciones para Pacientes y Próximos Pasos
- Información de la Fuente
Introducción: Comprender el Cáncer de Mama Hormonopositivo
El cáncer de mama es el cáncer más diagnosticado a nivel mundial, representando el 24,5% de todas las neoplasias malignas recién diagnosticadas. Las tasas de mortalidad han disminuido significativamente debido a la detección precoz mediante cribado mamográfico y a la mejora de las opciones de tratamiento para la enfermedad localizada.
Aproximadamente el 70-80% de todos los casos de cáncer de mama son positivos para el receptor de estrógeno (RE), y el 65% de esos casos también son positivos para el receptor de progesterona (RP). Estos tumores con receptores hormonales positivos pueden hacerse más sensibles a la manipulación hormonal con diversos fármacos que bloquean directamente la vía del RE o suprimen la producción de estrógeno.
A pesar de estos avances, el desarrollo de resistencia a la terapia endocrina sigue siendo un desafío significativo para los oncólogos. La combinación de nuevas terapias endocrinas con fármacos dirigidos, particularmente los inhibidores de CDK4/6, ha mejorado significativamente los resultados a largo plazo, cambiando el enfoque de tratamiento para el cáncer de mama metastásico.
Inhibidores de CDK4/6: Tratamiento Estándar Actual
Los inhibidores de CDK4/6 han revolucionado el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. Estos medicamentos actúan como bloqueadores del ciclo celular al suprimir los efectos descendentes del complejo formado por CDK4/6 con la ciclina D, induciendo la detención del ciclo celular en la fase G1, impidiendo así la entrada en la fase S y la posterior síntesis de ADN.
En los principales ensayos clínicos, incluidos PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 y MONALEESA-7, los tres inhibidores de CDK4/6 disponibles (palbociclib, ribociclib y abemaciclib) combinados con terapia endocrina demostraron mejoras consistentes en la supervivencia libre de progresión (SLP) como tratamientos de primera línea tanto en mujeres posmenopáusicas como premenopáusicas.
Se han reportado beneficios significativos en la supervivencia global para ribociclib combinado con terapia endocrina en los ensayos MONALEESA-7 y -2. En el ensayo MONARCH-3, abemaciclib mostró una mejora numérica en la mediana de supervivencia global de 13,1 meses, aunque no fue estadísticamente significativa. No se observó beneficio significativo en la supervivencia global con palbociclib como tratamiento de primera línea en el ensayo PALOMA-2.
Cómo se Desarrolla la Resistencia al Tratamiento
La resistencia a la terapia endocrina se desarrolla a través de varios mecanismos. Los tres procesos principales implican alteraciones en el propio receptor de estrógeno (amplificaciones, fusiones o mutaciones en el gen ESR1 que codifica ERα), aberraciones en los reguladores de la vía del RE y cambios en otras cascadas de señalización, como la hiperactivación de receptores de factores de crecimiento.
Las mutaciones de ESR1 en el dominio de unión al ligando se encuentran entre los eventos genéticos más frecuentes que afectan a ERα y resultan en el fracaso de la terapia endocrina. Estas mutaciones ocurren en aproximadamente el 5% de los casos de cáncer de mama metastásico RE+/HER2-. Además, se describieron aberraciones cromosómicas más grandes que involucran al gen ESR1 en el cáncer de mama resistente a la terapia endocrina.
La resistencia a los inhibidores de CDK4/6 se desarrolla a través de diferentes mecanismos, incluyendo alteraciones en genes que controlan la regulación del ciclo celular, activación de vías alternativas y cambios en modificadores transcripcionales y epigenéticos. Los mecanismos de resistencia específicos incluyen:
- Sobreexpresión o amplificación del gen CCND1 (que codifica la ciclina D1) encontrada frecuentemente en pacientes resistentes a inhibidores de CDK4/6
- Sobreexpresión del gen CCNE1 (que codifica la ciclina E1) vinculada a una respuesta limitada a palbociclib
- Mutaciones activadoras en dominios críticos de los propios CDK4/6
- Mutaciones inactivadoras o pérdida del gen RB1 (proteína del retinoblastoma)
- Mutaciones en los genes AKT1, AURKA y KRAS encontradas en tumores resistentes a inhibidores de CDK4/6
Estrategias de Tratamiento Tras la Progresión con Inhibidores de CDK4/6
Tras la progresión con terapia con inhibidores de CDK4/6, no existe hasta ahora una secuencia establecida para las siguientes líneas de terapia sistémica. Las opciones razonables incluyen cambiar a otra terapia endocrina como agente único, continuar los inhibidores de CDK4/6 más allá de la progresión, terapia endocrina asociada con everólimus (un inhibidor de mTOR), o terapia combinada dirigida a alteraciones genéticas específicas.
Considerando los cinco principales ensayos aleatorizados (MONALEESA-2/7, MONARCH-3 y PALOMA-1/2), los pacientes con progresión tras el tratamiento de primera línea con inhibidores de CDK4/6 recibieron terapia endocrina en monoterapia en el 65% de los casos (rango 48-83%), quimioterapia en el 44% de los casos (rango 32-73%), inhibidores de CDK4/6 en hasta el 38% de los casos (media 18%) e inhibidores de mTOR en el 17% de los casos (rango 14-24%).
En la práctica actual, la monoterapia endocrina proporciona una supervivencia libre de progresión corta de menos de 3 meses, lo que impulsa la investigación de enfoques terapéuticos alternativos que puedan ofrecer mejores resultados para los pacientes que han progresado con la terapia inicial con inhibidores de CDK4/6.
Continuación de Inhibidores de CDK4/6 Más Allá de la Progresión
La continuación del tratamiento con inhibidores de CDK4/6 más allá de la progresión inicial se ha investigado como una estrategia potencial. El ensayo aleatorizado de fase II MAINTAIN reportó una mejora significativa de 2,5 meses en la supervivencia libre de progresión al continuar con un inhibidor de CDK4/6 (ribociclib) tras la progresión en combinación con una terapia endocrina diferente.
Específicamente, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,29 meses versus 2,76 meses (cociente de riesgos instantáneos 0,59; intervalo de confianza del 95% 0,39-0,95, p=0,006) en comparación con el brazo de terapia endocrina cambiada más placebo. La mayoría de los pacientes (83%) habían sido tratados previamente con un inhibidor de CDK4/6 diferente (palbociclib).
Por el contrario, en el ensayo aleatorizado de fase II PACE, no se observó beneficio al continuar palbociclib con fulvestrant más allá de la progresión con un inhibidor de CDK4/6 previo en términos de supervivencia libre de progresión (mediana 4,6 meses vs. 4,8 meses, cociente de riesgos instantáneos 1,11) o supervivencia global (mediana 24,6 meses vs. 27,5 meses, cociente de riesgos instantáneos 1,02).
De manera similar, en el ensayo PALMIRA, la reexposición al inhibidor de CDK4/6 palbociclib más terapia endocrina no mejoró la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia endocrina sola en pacientes pretratados con palbociclib. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 4,9 meses en el grupo de tratamiento versus 3,6 meses en el grupo control (cociente de riesgos instantáneos 0,84; intervalo de confianza del 95% 0,66-1,07; p=0,149).
Dirigirse a la Vía de Señalización PI3K/AKT/mTOR
Otra estrategia es dirigirse a otras vías de señalización, como el sistema de señalización PI3K/AKT/mTOR. Esta vía es crítica para el crecimiento, la proliferación y la supervivencia tumoral, y su activación puede promover la resistencia a la terapia endocrina. Las mutaciones somáticas de PIK3CA son eventos relativamente tempranos en la tumorigénesis mamaria y están presentes en aproximadamente el 30-50% de los pacientes con cáncer de mama metastásico RH+/HER2-.
En el ensayo de fase III SOLAR-1 que investigó la adición de alpelisib (un inhibidor específico de PI3Kα) a fulvestrant, se incluyeron pacientes posmenopáusicas resistentes a terapia endocrina previa. En pacientes con una mutación en el gen PIK3CA, la combinación de alpelisib más fulvestrant mostró una supervivencia libre de progresión significativamente mejorada en comparación con fulvestrant solo (11,0 vs. 5,7 meses; cociente de riesgos instantáneos 0,65; intervalo de confianza del 95% 0,50-0,85; p=0,00065).
En el análisis final de supervivencia global, aunque no hubo una mejora estadísticamente significativa (cociente de riesgos instantáneos 0,86; intervalo de confianza del 95% 0,64-1,15; p=0,15), la supervivencia global se prolongó 7,9 meses para aquellos pacientes aleatorizados al brazo de alpelisib. Solo un pequeño porcentaje (6%) de la población incluida en el ensayo SOLAR-1 había sido tratada previamente con un inhibidor de CDK4/6.
El posterior ensayo de fase II BYLieve confirmó que la adición de alpelisib a la terapia endocrina es efectiva en pacientes con cáncer de mama metastásico RH+/HER2- con una mutación PIK3CA que habían sido tratadas previamente con una combinación de inhibidores de CDK4/6 y terapia endocrina.
Qué Significa Esto para los Pacientes
Estos hallazgos tienen implicaciones significativas para los pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo que han progresado con terapia con inhibidores de CDK4/6. La investigación demuestra que las estrategias de tratamiento deben personalizarse según las características genéticas específicas del tumor de cada paciente.
Las pruebas genéticas de lesiones recurrentes y/o metastásicas mediante biopsias tumorales y/o líquidas pueden predecir la respuesta o resistencia a agentes específicos, sugiriendo la mejor estrategia terapéutica para cada paciente. Esto podría implicar dirigirse a la vía alterada dependiente de RE con nuevos degradadores orales selectivos del receptor de estrógeno (SERD, por sus siglas en inglés) y una nueva generación de agentes antiestrogénicos, o a vías de señalización alternativas independientes del RE.
Para pacientes con mutaciones PIK3CA, la terapia combinada con inhibidores de PI3K como alpelisib muestra resultados prometedores. Para aquellos con mutaciones germinales BRCA1/2, los inhibidores de PARP como olaparib o talazoparib pueden ser opciones efectivas. Estos agentes se están investigando como moléculas únicas y en combinación con otras terapias dirigidas, ofreciendo enfoques prometedores para superar o evitar el fracaso del tratamiento.
Limitaciones y Consideraciones del Estudio
Aunque estos hallazgos son prometedores, se deben considerar varias limitaciones. Los estudios tienen períodos de seguimiento relativamente cortos para los datos de supervivencia global, y algunos ensayos tuvieron tamaños de muestra pequeños para subgrupos específicos de pacientes. Además, los diversos inhibidores de CDK4/6 pueden tener perfiles de eficacia diferentes, lo que hace que las comparaciones directas sean desafiantes.
La eficacia diferencial de varios inhibidores de CDK4/6 sigue sin estar clara y podría deberse a múltiples factores, incluyendo diferentes farmacocinéticas, farmacodinamia variable, diferencias en las poblaciones de estudio, datos de supervivencia faltantes o discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos. Palbociclib, ribociclib y abemaciclib mostraron farmacocinéticas similares pero farmacodinamia variable, siendo ribociclib y abemaciclib más selectivos hacia CDK4 sobre CDK6.
Adicionalmente, la secuencia óptima de tratamiento tras la progresión con inhibidores de CDK4/6 sigue siendo controvertida, y se necesita más investigación para establecer pautas claras para clínicos y pacientes que enfrentan este desafío de tratamiento.
Recomendaciones para Pacientes y Próximos Pasos
Para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo que ha progresado con terapia con inhibidores de CDK4/6, se deben considerar varios enfoques:
- Pruebas genéticas: Considere la realización de pruebas genéticas completas de su tumor (mediante biopsia de tejido o líquida) para identificar mutaciones específicas que puedan orientar las decisiones terapéuticas.
- Ensayo clínico: Valore la participación en ensayos clínicos que investiguen combinaciones novedosas y terapias dirigidas.
- Enfoques dirigidos: Si las pruebas genéticas revelan mutaciones específicas (PIK3CA, BRCA, etc.), consulte con su oncólogo las opciones de terapia dirigida.
- Inhibición continuada de CDK4/6: En algunos casos, puede ser beneficioso continuar o cambiar a un inhibidor diferente de CDK4/6, especialmente basándose en los resultados del perfil genético.
- Terapias combinadas: Explore enfoques de combinación que actúen sobre múltiples vías simultáneamente.
Los pacientes deben mantener conversaciones abiertas con su equipo sanitario sobre los posibles beneficios y riesgos de cada enfoque, considerando las características específicas de su cáncer, tratamientos previos, estado de salud general y preferencias personales.
Fuente de información
Título del artículo original: Nuevas estrategias de tratamiento para el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales (RH) positivos y HER2 negativo
Autores: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli
Publicación: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611
Nota: Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende traducir información científica compleja en contenido accesible para pacientes formados. Consulte siempre con su equipo sanitario para recibir asesoramiento médico personalizado.