Nuevas Terapias Dirigidas para Tumores Cerebrales Pediátricos de Bajo Grado: Una Guía Integral

Tabla de Contenidos

• Introducción: Comprendiendo los Gliomas Pediátricos de Bajo Grado
• Descubrimientos Genéticos Clave que Impulsan Nuevos Tratamientos
• Avances en Terapia Dirigida
• Datos Detallados de Respuesta al Tratamiento
• Entendiendo los Posibles Efectos Secundarios
• Desafíos y Consideraciones del Tratamiento
• Opciones de Tratamiento Alternativas
• Tecnologías y Enfoques Emergentes
• Conclusión: El Futuro del Tratamiento de Tumores Cerebrales Pediátricos
• Información de la Fuente

Introducción: Comprendiendo los Gliomas Pediátricos de Bajo Grado

Los gliomas pediátricos de bajo grado son los tumores más frecuentes del sistema nervioso central en niños y adultos jóvenes, representando hasta un tercio de todos los tumores cerebrales en estos grupos de edad. Estos tumores suelen crecer lentamente pero pueden causar síntomas graves dependiendo de su localización, incluyendo hipertensión intracraneal en hasta el 25% de los pacientes y convulsiones en otra proporción significativa.

Aunque muchos tumores son quirúrgicamente extirpables con altas tasas de curación, los estudios muestran que hasta el 50% de los pacientes pueden presentar tumor residual tras la cirugía, y aproximadamente el 30% requerirá tratamiento adicional no quirúrgico. Los enfoques tradicionales han incluido quimioterapia convencional y radioterapia, pero estos tratamientos conllevan efectos secundarios significativos y consecuencias a largo plazo, especialmente en niños en desarrollo.

El reciente sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud divide ahora estos tumores basándose tanto en características histológicas como moleculares, estando la mayoría impulsados por alteraciones en la vía de señalización MAPK. Esta mejor comprensión ha abierto puertas a terapias dirigidas que abordan específicamente las anomalías genéticas que impulsan el crecimiento tumoral.

Descubrimientos Genéticos Clave que Impulsan Nuevos Tratamientos

Investigaciones revolucionarias durante las últimas dos décadas han identificado que la mayoría de los gliomas pediátricos de bajo grado están impulsados por anomalías en la vía MAPK (quinasa de proteína activada por mitógenos). Las alteraciones más comunes incluyen mutaciones puntuales BRAF V600E (encontradas en el 15-20% de los casos) y eventos de fusión BRAF, particularmente con el gen KIAA1549.

Los investigadores han identificado tres clases de mutaciones RAF que impulsan estos tumores. Las mutaciones de clase I son mutaciones puntuales activadoras que causan activación persistente de BRAF. Las mutaciones de clase II implican fusiones RAF que funcionan independientemente de la señalización RAS. Las mutaciones de clase III potencian la activación de RAF mediante unión inapropiada a proteínas RAS. Comprender estas distinciones es crucial porque determinan qué terapias dirigidas serán efectivas.

Más allá de las alteraciones BRAF, los científicos han descubierto numerosos otros impulsores genéticos que ofrecen dianas terapéuticas adicionales:

• Fusiones FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos)
• Alteraciones MYB/MYBL1 (familia de factores de transcripción mieloblastosis)
• Fusiones MN1 (supresor tumoral meningioma 1)
• Fusiones NTRK (quinasa del receptor neurotrófico)
• Mutaciones KRAS (homólogo del oncogén RAS Kristen)
• Mutaciones ROS1 (protooncogén 1 de la tirosina quinasa receptora ROS)
• Alteraciones PRKCA (proteína quinasa C alfa)
• Amplificación PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas)

Estos descubrimientos han cambiado fundamentalmente cómo los médicos abordan el tratamiento, pasando de una quimioterapia estandarizada a una medicina de precisión basada en el perfil genético específico de cada tumor.

Avances en Terapia Dirigida

El avance más significativo ha sido el desarrollo de inhibidores de BRAF y MEK que se dirigen específicamente a las anomalías de la vía MAPK que impulsan estos tumores. Los ensayos clínicos han demostrado un éxito notable con la terapia combinada usando dabrafenib (un inhibidor de BRAF) y trametinib (un inhibidor de MEK).

En un estudio pivotal de fase I/II (NCT02124772), los investigadores trataron a 13 pacientes solo con trametinib y a 36 pacientes con la combinación de dabrafenib más trametinib. Los resultados mostraron desenlaces dramáticamente diferentes: la supervivencia libre de progresión fue de 16,4 meses en el grupo de solo trametinib comparado con 36,9 meses en el grupo de terapia combinada.

Esto fue seguido por un ensayo de fase II aún mayor (NCT02684058) que comparó directamente la terapia combinada con quimioterapia convencional. El ensayo randomizó a 110 pacientes en una proporción 2:1 para recibir dabrafenib más trametinib o quimioterapia estándar con carboplatino y vincristina. Los resultados cambiaron la práctica clínica y han establecido un nuevo estándar de atención para pacientes elegibles.

Para tumores con fusiones BRAF en lugar de mutaciones V600E, nuevos agentes como tovorafenib han mostrado resultados impresionantes. Este inhibidor pan-RAF recibió recientemente aprobación de la FDA para gliomas pediátricos de bajo grado recidivantes/refractarios con fusiones BRAF basándose en un ensayo de fase 2 que mostró una tasa de respuesta global del 51%.

Datos Detallados de Respuesta al Tratamiento

Los resultados de los ensayos clínicos proporcionan evidencia convincente de la superioridad de las terapias dirigidas sobre la quimioterapia convencional. En el ensayo de fase II que comparó dabrafenib más trametinib con quimioterapia, la tasa de respuesta global a los 18,9 meses fue del 47% en el grupo de terapia dirigida versus solo el 11% en el grupo de quimioterapia.

Quizás aún más importante, las respuestas en el grupo de terapia dirigida ocurrieron mayoritariamente dentro de los 4 meses de iniciar el tratamiento, lo que significa que las familias vieron resultados relativamente rápido. La supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor a 20,1 meses en el brazo de terapia dirigida comparado con 7,4 meses en el brazo de quimioterapia.

Para pacientes con tumores que afectan las vías ópticas, los resultados visuales fueron dramáticamente mejores con terapia dirigida. La agudeza visual mejoró en el 34% de los pacientes que recibieron dabrafenib más trametinib comparado con solo el 11% de aquellos que recibieron quimioterapia. Esto representa una mejora crucial en la calidad de vida para niños que de otra manera enfrentarían pérdida visual permanente.

Otros agentes dirigidos han mostrado resultados prometedores en situaciones específicas:

• Selumetinib logró una supervivencia libre de progresión a 3 años del 84% en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 con neurofibromas plexiformes inoperables
• La monoterapia con trametinib mostró efectividad en prolongar el tiempo hasta progresión en gliomas de bajo grado progresivos y tumores glioneuronales
• Everolimus, dirigido a la vía mTOR, mostró una mediana de supervivencia libre de progresión de 11,1 meses en glioma de bajo grado recurrente o progresivo

Entendiendo los Posibles Efectos Secundarios

Aunque las terapias dirigidas generalmente tienen perfiles de efectos secundarios más favorables que la quimioterapia convencional, aún presentan desafíos únicos que las familias deben entender. Los efectos secundarios más comunes de los inhibidores de MEK incluyen cambios de peso - con hasta el 57% de pacientes experimentando aumento de peso y el 19% experimentando pérdida de peso.

Otros efectos secundarios frecuentemente reportados incluyen:

• Paroniquia (inflamación ungueal) debido a paniculitis lobular neutrofílica inducida por fármacos
• Diarrea y molestias gastrointestinales
• Niveles elevados de CPK (creatina fosfoquinasa)
• Piel seca y erupciones cutáneas
• Cambios en el color del cabello (particularmente con tovorafenib)
• Fatiga y disminución de los niveles de energía
• Anemia y otros cambios en el hemograma

Interesantemente, los médicos han notado disminución de la velocidad de crecimiento en algunos niños que reciben estos medicamentos, lo que requiere monitorización cuidadosa y posibles ajustes de dosis. Es importante señalar que aunque se ha reportado miocardiopatía en adultos que reciben estos medicamentos, este efecto secundario no se ha observado en pacientes pediátricos hasta la fecha.

Para inhibidores de FGFR como erdafitinib, se han observado efectos secundarios únicos adicionales incluyendo hipofosfatemia (niveles bajos de fosfato) y preocupaciones específicas sobre el desarrollo óseo, con un estudio reportando epifisiolisis femoral capital en 3 de 7 niños y aumento de la velocidad de crecimiento lineal.

Desafíos y Consideraciones del Tratamiento

A pesar del progreso emocionante, varios desafíos importantes permanecen con las terapias dirigidas. La resistencia se desarrolla en hasta el 28% de los pacientes durante el tratamiento, frecuentemente mediante activación de vías paralelas o reclutamiento de células inmunosupresoras en el ambiente tumoral.

Quizás el fenómeno más preocupante es lo que los expertos llaman "crecimiento de rebote" - recrecimiento tumoral rápido tras suspender la terapia. Los estudios muestran que el 76,5% de los pacientes experimentan progresión rápida (definida como >25% de crecimiento dentro de los tres meses de suspender la terapia), con una mediana de tiempo hasta progresión de solo 2,3 meses. Sin embargo, la noticia alentadora es que hasta el 90% de los pacientes responden nuevamente si se reinicia la misma terapia.

Los investigadores están trabajando para entender por qué ocurre este rebote. Estudios de laboratorio tempranos sugieren que puede deberse a acumulación de activadores aguas arriba cuando se retira la inhibición MAPK. También hay evidencia de participación del sistema inmune, con aumento de la actividad microglial en el ambiente tumoral tras suspender el tratamiento.

La comunidad médica está desarrollando definiciones estandarizadas para estos fenómenos:

• Resistencia: Crecimiento tumoral (>25% de aumento) durante terapia con inhibidores MAPK
• Rebote: >25% de crecimiento de lesión existente dentro de 3 meses de suspender terapia
• Recrecimiento: >25% de crecimiento o nueva lesión 6 meses después de suspender terapia

Estas distinciones son importantes porque probablemente representan diferentes mecanismos biológicos y pueden requerir enfoques de manejo diferentes.

Opciones de Tratamiento Alternativas

Aunque las terapias dirigidas representan el avance más emocionante reciente, otras opciones de tratamiento permanecen importantes, particularmente para tumores sin alteraciones identificables de la vía MAPK o cuando las terapias dirigidas no son accesibles.

Bevacizumab, un medicamento que inhibe VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), ha mostrado efectividad en casos refractarios o progresivos. Metaanálisis indican que hasta la mitad de los pacientes logran estabilidad de la enfermedad con bevacizumab, con solo el 8% mostrando progresión durante el tratamiento.

Para gliomas de vía óptica específicamente, bevacizumab ha demostrado resultados impresionantes para preservación visual. En un estudio de 17 pacientes con tumores de vía óptica progresivos, 14 mostraron agudeza visual o campo visual estable o mejorado, con mejoría típicamente vista dentro de 2,7 meses. Un ensayo multicéntrico mayor con 33 pacientes encontró agudeza visual estabilizada en el 74,4% y mejorada en el 20,5% de los casos.

Las tasas de supervivencia libre de progresión con bevacizumab fueron del 70,9% a 18 meses y del 38% a 36 meses en estos estudios. Para gliomas de bajo grado cervicomedulares del tronco encefálico, los seis pacientes en una revisión retrospectiva mostraron respuesta radiológica y mejoría en déficits de nervios craneales, permaneciendo clínicamente estables en seguimiento a 7 meses.

Los regímenes de quimioterapia convencional, particularmente protocolos basados en carboplatino/vincristina y vinblastina, continúan teniendo un rol en el tratamiento, especialmente mientras las terapias dirigidas se estudian más en entornos de primera línea a través de ensayos clínicos en curso.

Tecnologías y Enfoques Emergentes

Además de los avances farmacéuticos, las nuevas tecnologías están mejorando cómo diagnosticamos y tratamos los gliomas pediátricos de bajo grado. Se están explorando las biopsias líquidas como método no invasivo tanto para el diagnóstico inicial como para monitorizar la respuesta al tratamiento. Este enfoque es especialmente prometedor para tumores con alteraciones genéticas frecuentes como las fusiones BRAF o las mutaciones V600E.

La terapia térmica intersticial láser (TTIL) representa otro enfoque innovador para el control local del tumor. Esta técnica implica la colocación estereotáctica de una fibra óptica que administra energía láser focalizada para destruir el tejido tumoral. Aunque actualmente solo está disponible en centros limitados, este abordaje puede ser especialmente útil para tumores pequeños no quísticos de localización profunda que son difíciles de acceder quirúrgicamente.

Se está investigando la tecnología de ultrasonidos focalizados por su potencial para alterar temporalmente la barrera hematoencefálica, mejorando la administración de medicamentos en regiones cerebrales específicas. Investigaciones preliminares sugieren que este enfoque también podría facilitar la obtención de muestras de biopsia líquida del entorno tumoral.

Estos avances tecnológicos, combinados con la comprensión molecular de estos tumores, están creando oportunidades sin precedentes para enfoques de tratamiento personalizado que maximizan la efectividad mientras minimizan los efectos secundarios.

Conclusión: El futuro del tratamiento de tumores cerebrales pediátricos

Estamos presenciando un cambio de paradigma en cómo abordamos los gliomas pediátricos de bajo grado, pasando de la quimioterapia inespecífica a la medicina de precisión basada en el perfil genético de cada tumor. El desarrollo de terapias dirigidas como los inhibidores de BRAF y MEK ha mejorado drásticamente los resultados para niños con alteraciones genéticas específicas en sus tumores.

Aunque persisten interrogantes sobre la duración óptima del tratamiento, las estrategias de combinación y los efectos a largo plazo, el progreso hasta la fecha es extraordinario. Los ensayos clínicos actuales exploran inhibidores de nueva generación, enfoques combinados y cómo integrar mejor estas terapias novedosas con las modalidades de tratamiento tradicionales.

Quizás lo más importante es que estos avances están mejorando no solo las estadísticas de supervivencia sino la calidad de vida de los niños con tumores cerebrales. La preservación de la visión, la función cognitiva y el desarrollo normal se están convirtiendo en objetivos realistas en lugar de aspiraciones esperanzadoras.

A medida que continúa la investigación, podemos esperar enfoques de tratamiento aún más refinados, una mejor comprensión de los mecanismos de resistencia y, en última instancia, más curaciones con menos consecuencias a largo plazo. La era de la medicina de precisión para tumores cerebrales pediátricos ha llegado realmente, aportando nueva esperanza a los niños y familias que enfrentan estos diagnósticos.

Información de la fuente

Título del artículo original: Terapias novedosas para el glioma pediátrico de bajo grado

Autores: Dardan Demaliaj y Sharon L. Gardner

Publicación: Current Opinion in Neurology 2024, 37:702–707

DOI: 10.1097/WCO.0000000000001319

Este artículo de divulgación se basa en investigación revisada por pares y pretende hacer accesible información médica compleja a pacientes y familias, preservando todos los datos y hallazgos científicos de la publicación original.