Descifrando la Secuenciación del Tratamiento en el Cáncer de Mama Metastásico: Guía para Pacientes

Tabla de Contenidos

• Introducción: El Desafío de Secuenciar los Tratamientos
• Momento de los Inhibidores de CDK4/6: Estrategias en Primera Línea versus Segunda Línea
• El Ensayo SONIA: Un Análisis Detallado de la Secuenciación de los Inhibidores de CDK4/6
• Secuenciación de la Terapia Tras la Inhibición de CDK4/6
• SERD Orales y Nuevas Opciones Endocrinas
• Optimización de la Secuenciación de los Conjugados Anticuerpo-Fármaco (ADC)
• Lo Que Esto Significa para los Pacientes: Implicaciones Clínicas
• Comprendiendo las Limitaciones de la Investigación Actual
• Recomendaciones Accionables para Pacientes
• Información de la Fuente

Introducción: El Desafío de Secuenciar los Tratamientos

Decidir el mejor orden de los tratamientos para el cáncer de mama metastásico (CMM) es uno de los desafíos más complejos en oncología actualmente. Este proceso requiere combinar cuidadosamente la evidencia de ensayos clínicos, las experiencias reales de los pacientes y los factores individuales de cada paciente para crear planes de tratamiento personalizados.

A medida que nuevos medicamentos y combinaciones de tratamientos se hacen disponibles rápidamente, los médicos enfrentan decisiones críticas sobre cómo secuenciar las terapias para maximizar los beneficios, minimizar los efectos secundarios y preservar opciones de tratamiento futuras. Esta revisión exhaustiva traduce hallazgos recientes de investigación en perspectivas prácticas que pueden ayudar a los pacientes a comprender sus opciones de tratamiento.

El artículo se centra en tres áreas clave: los desafíos de secuenciación tras el uso de inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4/6i), comúnmente utilizados para la enfermedad con receptor de estrógeno positivo (RE+); la ubicación estratégica de nuevos medicamentos potentes llamados conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) en todos los subtipos de cáncer de mama; y los enfoques de tratamiento en evolución para la enfermedad HER2 positiva.

Momento de los Inhibidores de CDK4/6: Estrategias en Primera Línea versus Segunda Línea

Para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo (RE+ HER2-), una pregunta importante es cuándo iniciar los inhibidores de CDK4/6 en combinación con terapia endocrina. Tres inhibidores de CDK4/6 están disponibles: palbociclib, ribociclib y abemaciclib.

Grandes ensayos clínicos de fase III han demostrado que estos medicamentos mejoran la supervivencia libre de progresión (SLP - el tiempo hasta que el cáncer empeora) cuando se utilizan tanto en primera como en segunda línea. Sin embargo, los beneficios en supervivencia global (SG) han variado entre los medicamentos:

• Ribociclib mostró una mejora significativa en la supervivencia global cuando se combinó con un inhibidor de la aromatasa (IA) o moduladores selectivos del receptor de estrógeno (ensayos MONALEESA-2, MONALEESA-7) y con fulvestrant (ensayo MONALEESA-3)
• Abemaciclib mostró beneficio en supervivencia global cuando se combinó con fulvestrant (ensayo MONARCH-2)
• No se observó beneficio en supervivencia global con abemaciclib más IA (ensayo MONARCH-3) ni con palbociclib combinado con letrozol (ensayo PALOMA-2) o fulvestrant (ensayo PALOMA-3)

Estos diferentes resultados de supervivencia plantean dudas sobre si los tres inhibidores de CDK4/6 son igualmente efectivos. Un gran estudio del mundo real basado en EE. UU. con 9.146 pacientes con CMM RE+ HER2- que recibieron IA más inhibidor de CDK4/6 en primera línea no encontró diferencias significativas en la supervivencia global entre los tres medicamentos.

Aunque la mayoría de las guías de tratamiento recomiendan el uso en primera línea de inhibidores de CDK4/6 combinados con terapia endocrina, algunos pacientes pueden experimentar un control duradero de la enfermedad inicialmente solo con terapia endocrina. Esto ha llevado a preguntas importantes sobre si reservar los inhibidores de CDK4/6 para su uso posterior podría ser una estrategia razonable para algunos pacientes.

El Ensayo SONIA: Un Análisis Detallado de la Secuenciación de los Inhibidores de CDK4/6

El ensayo SONIA (fase III, 1.050 pacientes) abordó directamente si la iniciación inmediata del inhibidor de CDK4/6 es necesaria para todos los pacientes. Este estudio incluyó mujeres pre y posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RE+ HER2- que no habían recibido terapia sistémica previa para CMM y no presentaban crisis visceral.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una de dos estrategias:

1. Inhibidor de CDK4/6 más inhibidor de la aromatasa en primera línea, seguido de fulvestrant en la progresión
2. Inhibidor de la aromatasa solo primero, seguido de inhibidor de CDK4/6 más fulvestrant en segunda línea

El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión 2 (SLP2), que mide el tiempo desde el inicio de la terapia de primera línea hasta la progresión en el tratamiento de segunda línea.

Después de una mediana de seguimiento de 37,3 meses, los resultados mostraron:

• La mediana de SLP2 fue de 31,0 meses en el grupo con CDK4/6i primero
• La mediana de SLP2 fue de 26,8 meses en el grupo de segunda línea
• El hazard ratio fue de 0,87 (IC 95%, 0,74 a 1,03) con un valor p de 0,10

El estudio no estableció que comenzar primero con el inhibidor de CDK4/6 fuera superior. Sin embargo, se encontró que la estrategia de segunda línea era no inferior (no peor que), con el límite superior del intervalo de confianza del 95% (1,35) dentro del margen de no inferioridad (1,54).

Hallazgos adicionales importantes de SONIA:

• La calidad de vida fue comparable entre ambos grupos
• Ocurrieron menos eventos adversos con la estrategia de CDK4/6i en segunda línea
• Se asociaron costes de tratamiento más bajos con el enfoque de segunda línea

Aunque palbociclib fue el inhibidor de CDK4/6 dominante utilizado (91% en ambas estrategias), la SLP similar entre los inhibidores de CDK4/6 en los ensayos clave de primera y segunda línea sugiere que una distribución diferente de medicamentos probablemente no alteraría las tasas de progresión.

El ensayo SONIA no ha cambiado significativamente la práctica estándar global, especialmente en sistemas basados en pagadores privados como Estados Unidos, ya que no respalda la monoterapia endocrina inicial para todos los pacientes mientras se reservan los inhibidores de CDK4/6 para el tratamiento de segunda línea. Sin embargo, estos resultados pueden ayudar a priorizar y asignar tratamientos costosos en sistemas nacionales de salud y pueden proporcionar justificación para usar solo terapia endocrina en pacientes frágiles seleccionados donde los inhibidores de CDK4/6 podrían representar una preocupación.

Secuenciación de la Terapia Tras la Inhibición de CDK4/6

Para pacientes cuyo cáncer progresa después de la terapia endocrina de primera línea con un inhibidor de CDK4/6, la secuencia de tratamiento óptima sigue sin estar clara. Varios ensayos han investigado si continuar la inhibición de CDK4/6 más allá de la progresión es beneficioso:

Ensayo MAINTAIN (fase II, 120 pacientes): Pacientes que progresaron con CDK4/6i previo y terapia endocrina fueron asignados aleatoriamente a ribociclib o placebo, con un cambio de terapia endocrina. El grupo de ribociclib mostró una mejora significativa en la mediana de supervivencia libre de progresión (5,29 vs. 2,76 meses, HR 0,57, IC 95% 0,39 a 0,95, p=0,006). A los 12 meses, la tasa de SLP fue del 24,6% con ribociclib en comparación con el 7,4% con placebo.

Ensayo PACE (fase II, 220 pacientes): Este estudio no encontró beneficio en continuar palbociclib después de la progresión con un inhibidor de CDK4/6. La mediana de SLP fue de 4,6 meses en el brazo experimental en comparación con 4,8 meses en el brazo control (HR 1,11, IC 95% 0,79 a 1,55, p=0,62).

Ensayo PALMIRA (fase II, 198 pacientes): Continuar palbociclib con una terapia endocrina diferente después de la progresión con palbociclib más terapia endocrina en primera línea no mejoró la SLP en comparación con la terapia endocrina sola.

Ensayo postMONARCH (fase III, 368 pacientes): Los pacientes recibieron fulvestrant más abemaciclib o placebo después de la progresión con un inhibidor de CDK4/6 más IA para CMM o recurrencia durante/después de CDK4/6i adyuvante más terapia endocrina. La SLP a 6 meses evaluada por el investigador fue del 50% versus 37%, y la mediana de SLP fue de 6,0 meses en el brazo experimental versus 5,3 en el brazo control (HR 0,73, IC 95% 0,57 a 0,95, p=0,02).

Los análisis exploratorios de biomarcadores mostraron que las mutaciones ESR1 y PIK3CA se asociaron con un beneficio reducido de las combinaciones con inhibidores de CDK4/6 en algunos ensayos pero con mejores resultados en otros, destacando la complejidad de las decisiones de tratamiento después de la progresión.

SERD Orales y Nuevas Opciones Endocrinas

Para pacientes que progresan después del tratamiento con inhibidores de CDK4/6, la terapia está guiada en gran medida por pruebas genómicas. El degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) elacestrant está aprobado para cáncer de mama metastásico RE+ HER2- con mutación ESR1 después de al menos una terapia endocrina previa, basado en el ensayo EMERALD (fase III, 477 pacientes).

Hallazgos clave de EMERALD:

• Mejora de la SLP a 6 meses: 41% vs. 19% en comparación con la elección de terapia endocrina del investigador
• Mejora de la SLP a 12 meses: 26,8% vs. 8,2%
• Mediana de SLP: 3,8 vs. 1,9 meses (HR 0,55, IC 95% 0,39 a 0,77, p=0,0005)
• No se observó beneficio superior en SLP en pacientes sin mutaciones ESR1 detectables en ADN tumoral circulante

Sin embargo, la modesta mejora en la mediana de SLP (menos de 2 meses), la falta de beneficio en supervivencia global en el análisis final y las opciones subóptimas del brazo control plantearon algunas dudas sobre la magnitud del beneficio.

Varios otros SERD orales están siendo investigados en ensayos clínicos:

• Ensayo EMBER-3 (fase III, 874 pacientes): Evaluando imlunestrant, terapia endocrina estándar, o imlunestrant más abemaciclib
• Ensayo SERENA-2 (fase II, 240 pacientes): Probando camizestrant frente a fulvestrant
• Ensayo AMEERA-3 (fase II, 290 pacientes): Estudiando amcenestrant comparado con fulvestrant o IA
• Ensayo acelERA (fase II, 303 pacientes): Investigando giredestrant versus fulvestrant o IA

Estos desarrollos podrían marcar un cambio futuro desde combinar inhibidores de CDK4/6 con terapia endocrina tradicional a combinarlos con SERD orales en terapia de primera línea o después de la progresión con inhibidores de CDK4/6 previos.

Optimización de la Secuenciación de los Conjugados Anticuerpo-Fármaco (ADC)

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) han revolucionado el tratamiento para el cáncer de mama metastásico en todos los subtipos. Estos medicamentos potentes combinan anticuerpos dirigidos con cargas útiles de quimioterapia potente, permitiendo la administración precisa de agentes que matan el cáncer a las células tumorales mientras se preservan los tejidos sanos.

Las opciones actuales de ADC incluyen:

• Para cáncer de mama triple negativo metastásico (CMMTN): Sacituzumab govitecan (SG) y trastuzumab deruxtecan (T-DXd) para enfermedad HER2 bajo
• Para CMM RE+ con HER2 no sobreexpresado: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) además de las opciones anteriores

En pacientes con CMMTN pretratado (HER2-0 o HER2 bajo), el ADC dirigido a TROP2 sacituzumab govitecan mostró una mejora significativa tanto en la supervivencia libre de progresión como en la supervivencia global en comparación con el tratamiento de elección del médico (HR 0,41 y 0,51, respectivamente, en el análisis final).

Un análisis exploratorio de 58 pacientes con CMM RE- HER2 bajo incluidos en el ensayo DESTINY-Breast04 mostró una mejora numérica tanto en SLP como en SG con el ADC dirigido a HER2 trastuzumab deruxtecan en comparación con el tratamiento de elección del médico.

El creciente número de opciones de ADC crea tanto oportunidades como desafíos para la secuenciación óptima. Comprender qué ADC usar cuándo, y en qué orden, requiere una consideración cuidadosa de las características del tumor, los tratamientos previos y los factores individuales del paciente.

Lo Que Esto Significa para los Pacientes: Implicaciones Clínicas

La investigación revisada tiene varias implicaciones importantes para los pacientes que viven con cáncer de mama metastásico:

La secuencia de tratamiento es altamente personalizada: No existe un enfoque único para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Las decisiones deben integrar datos de ensayos clínicos, evidencia del mundo real y factores individuales del paciente, incluyendo edad, estado de salud general, características tumorales específicas y preferencias personales.

El momento de uso de los inhibidores de CDK4/6 puede ser flexible: El ensayo SONIA sugiere que, para algunos pacientes, iniciar solo con terapia endocrina y reservar los inhibidores de CDK4/6 para más adelante puede ser una estrategia razonable que ofrece un control similar de la enfermedad a largo plazo con menos efectos secundarios y menores costes.

Las pruebas de biomarcadores son cruciales: Las pruebas genómicas, particularmente para mutaciones ESR1, pueden guiar la selección del tratamiento tras la progresión con inhibidores de CDK4/6. Los pacientes con mutaciones ESR1 pueden beneficiarse de terapias dirigidas específicas como el elacestrant.

Existen múltiples opciones tras la progresión: La investigación continúa expandiendo el panorama de tratamiento tras la progresión con inhibidores de CDK4/6, con varios medicamentos y combinaciones nuevos mostrando promesa en ensayos clínicos.

Los anticuerpos conjugados con fármacos (ACF) han transformado el tratamiento: Estos potentes medicamentos han mejorado los resultados en todos los subtipos de cáncer de mama, pero su secuenciación óptima requiere una consideración cuidadosa por parte de equipos multidisciplinares.

Comprensión de las limitaciones de la investigación actual

Aunque los estudios revisados proporcionan información valiosa, se deben considerar varias limitaciones:

Desafíos en el diseño de ensayos: Muchos estudios enfrentan sesgos por la selección del brazo de control, el diseño de cruce y los tratamientos heterogéneos post-progresión, todo lo cual puede complicar la interpretación de objetivos como la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión 2.

Panorama de tratamiento cambiante: Desde el inicio de ensayos como SONIA, nuevas terapias dirigidas que incluyen capivasertib, alpelisib y más recientemente inavolisib han entrado en la práctica clínica, cambiando potencialmente las estrategias óptimas de secuenciación.

Limitaciones de biomarcadores: La falta de biomarcadores robustos para identificar qué pacientes podrían beneficiarse igualmente bien de la monoterapia endocrina versus la terapia combinada sigue siendo un desafío significativo.

Preocupaciones sobre generalización: La interpretación de resultados puede verse complicada por diferencias en el acceso pre y post-tratamiento entre centros de estudio internacionales y sistemas sanitarios.

Se necesitan datos a largo plazo: Para muchos enfoques más nuevos, se necesita un seguimiento más prolongado para comprender completamente los beneficios en supervivencia global y los efectos secundarios a largo plazo.

Recomendaciones prácticas para pacientes

Basándose en la evidencia actual, los pacientes con cáncer de mama metastásico y sus equipos sanitarios deberían considerar lo siguiente:

1. Discutir todas las opciones de secuenciación: Mantenga conversaciones detalladas con su equipo de oncología sobre los pros y contras de diferentes secuencias de tratamiento, incluyendo la posibilidad de comenzar solo con terapia endocrina para pacientes seleccionados.
2. Solicitar pruebas completas de biomarcadores: Asegúrese de que su tumor se someta a las pruebas genómicas apropiadas, incluyendo el estado de mutación ESR1, para guiar las decisiones de tratamiento tras la progresión con inhibidores de CDK4/6.
3. Considerar ensayos clínicos: Explore la participación en ensayos específicos de secuenciación que puedan ofrecer acceso a enfoques de tratamiento novedosos y contribuir al avance del conocimiento.
4. Equilibrar eficacia y calidad de vida: Discuta no solo la efectividad del tratamiento sino también los perfiles de efectos secundarios y los impactos en la vida diaria al tomar decisiones de secuenciación.
5. Buscar segundas opiniones: Considere consultar con centros especializados que tengan amplia experiencia en decisiones complejas de secuenciación y acceso a las últimas opciones de tratamiento.
6. Mantenerse informado sobre nuevos desarrollos: El panorama de tratamiento del cáncer de mama metastásico evoluciona rápidamente, por lo que mantenga una comunicación abierta con su equipo sanitario sobre opciones emergentes.

Información de la fuente

Título del artículo original: Decodificando ensayos clínicos en cáncer de mama metastásico: Perspectivas prácticas para la óptima secuenciación terapéutica

Autores: Chiara Corti, MD; Hope S. Rugo, MD, FASCO; Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO

Publicación: American Society of Clinical Oncology Educational Book, Volumen 45, Número 3

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK-25-100053

Publicado: 14 de mayo de 2025

Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende traducir información científica compleja en contenido accesible para pacientes y cuidadores con formación. Consulte siempre con su equipo sanitario para obtener consejo médico personalizado.