Esta revisión exhaustiva examina los tratamientos actuales y emergentes para los tumores neuroendocrinos (TNE) pulmonares avanzados, que representan entre el 1% y el 2% de todos los cánceres de pulmón. El artículo detalla cómo los análogos de somatostatina siguen siendo la terapia de primera línea, mientras que opciones más recientes como la terapia con radionúclidos de receptores peptídicos (TRRP) muestran beneficios significativos, con una supervivencia libre de progresión que alcanza los 20-23 meses en los estudios. Es importante destacar que las terapias combinadas y las nuevas terapias dirigidas con partículas alfa ofrecen vías prometedoras para los pacientes que desarrollan resistencia a los tratamientos existentes, aunque se requiere un manejo cuidadoso debido a los posibles efectos secundarios, incluido el síndrome mielodisplásico.
Tratamientos actuales y emergentes para los tumores neuroendocrinos pulmonares avanzados: una guía integral para pacientes
Tabla de contenidos
- Introducción: comprensión de los tumores neuroendocrinos pulmonares
- Clasificación y tipos tumorales
- Opciones de tratamiento actuales
- Terapias emergentes y experimentales
- Estrategias de tratamiento combinado
- Consideraciones clínicas importantes
- Fuentes de información
Introducción: comprensión de los tumores neuroendocrinos pulmonares
Los tumores neuroendocrinos (TNE) de pulmón constituyen un grupo diverso de cánceres que se originan en células neuroendocrinas especializadas. Estos tumores representan un espectro de enfermedades que abarca desde tumores carcinoides pulmonares de crecimiento lento hasta formas extremadamente agresivas como el cáncer de pulmón de células pequeñas. La incidencia de tumores carcinoides pulmonares ha aumentado, probablemente debido a mejores tecnologías de detección y al incremento del cribado de cáncer de pulmón, con tasas actuales de aproximadamente 1,49 casos por 100.000 personas según estudios de la base de datos SEER.
Estos tumores representan el 1-2% de todos los cánceres de pulmón y el 20-30% de todos los tumores neuroendocrinos del organismo. El aumento de la incidencia ha conducido a una mayor concienciación y a la necesidad urgente de más opciones terapéuticas para este tipo de cáncer poco frecuente. Este artículo explorará tanto los tratamientos establecidos como las nuevas terapias prometedoras que están cambiando el manejo médico de los TNE pulmonares avanzados.
Las decisiones terapéuticas para la enfermedad avanzada son complejas y dependen de múltiples factores, incluidos los síntomas, otras patologías concomitantes y la extensión del cáncer. Aunque muchos ensayos clínicos se han centrado en tumores neuroendocrinos gastrointestinales, sus resultados suelen aplicarse también a los TNE pulmonares, proporcionando a los médicos más evidencia para guiar las decisiones de tratamiento.
Clasificación y tipos tumorales
Los tumores neuroendocrinos pulmonares se clasifican según el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2022, que los divide en categorías bien diferenciadas y pobremente diferenciadas. Esta clasificación ayuda a los médicos a predecir el comportamiento tumoral y determina el enfoque terapéutico más apropiado.
Los tumores bien diferenciados incluyen:
- Carcinoide típico (TNE grado 1): caracterizado por menos de 2 mitosis (células en división) por 2mm² y ausencia de necrosis (tejido muerto)
- Carcinoide atípico (TNE grado 2): con 2-10 mitosis por 2mm² y/o presencia de necrosis
- Carcinoides con recuentos mitóticos elevados y/o índice proliferativo Ki-67 elevado: morfología de carcinoide atípico con más de 10 mitosis por 2mm² y/o Ki-67 superior al 30%
Los tumores pobremente diferenciados (carcinomas neuroendocrinos) incluyen:
- Carcinoma de pulmón de células pequeñas: con más de 10 mitosis por 2mm² y morfología característica de células pequeñas
- Carcinoma neuroendocrino de células grandes: con más de 10 mitosis por 2mm² y morfología de células grandes
Otra entidad importante es la hiperplasia neuroendocrina pulmonar idiopática difusa (HNEPID), considerada una condición premaligna que puede aparecer junto con carcinoides pulmonares o de forma aislada.
Opciones de tratamiento actuales
Los pacientes con TNE pulmonares avanzados disponen de varias opciones terapéuticas, cuya elección depende de las características tumorales, los síntomas y los factores individuales del paciente.
Análogos de somatostatina (ASS)
Los análogos de somatostatina se utilizan desde la década de 1980 para el control sintomático y siguen siendo el tratamiento de primera línea para los TNE avanzados. Estos medicamentos son efectivos porque los TNE pulmonares expresan el receptor de somatostatina 2 (SSTR2) en el 92% de los casos, con la mayor expresión observada en carcinoides típicos.
Aunque los datos prospectivos específicos en carcinoides pulmonares son limitados, la evidencia de otros tipos de TNE guía el tratamiento:
- El ensayo PROMID mostró mayor supervivencia libre de progresión con octreotida LAR frente a placebo en TNE de intestino medio
- El ensayo CLARINET demostró mejoría en la supervivencia libre de progresión con lanreótida frente a placebo en TNE gastroenteropancreáticos
Los datos específicos para carcinoides pulmonares proceden de estudios retrospectivos y un ensayo prospectivo:
- Un estudio retrospectivo de 30 pacientes con TNE pulmonares metastásicos mostró una tasa de supervivencia global a 5 años del 53% y supervivencia libre de progresión de 11 meses con ASS de primera línea
- Otra revisión de 61 pacientes reveló supervivencia global de 58,4 meses y supervivencia libre de progresión de 17,4 meses con ASS de primera línea
- El ensayo aleatorizado fase III SPINET comparó lanreótida con placebo, mostrando mejoría en la supervivencia libre de progresión (16,6 vs 13,6 meses) y tasa de respuesta objetiva del 14% con lanreótida
Destaca que los pacientes con carcinoides típicos presentaron mejor mediana de supervivencia libre de progresión (21,9 meses) comparados con aquellos con carcinoides atípicos (14,1 meses). Las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan los ASS como tratamiento de primera línea.
Terapia con radionúclidos unidos a péptidos (TRUP)
La TRUP representa un avance significativo para pacientes con tumores positivos para SSTR2. La forma más utilizada es 177Lu-DOTATATE, aprobada por la FDA en 2018 para TNE gastroenteropancreáticos basándose en los resultados del ensayo NETTER-1.
Hallazgos clave de estudios clínicos:
- El ensayo NETTER-1 mostró mejoría dramática en la supervivencia libre de progresión (no alcanzada vs 8,4 meses) con 177Lu-DOTATATE comparado con octreotida en dosis altas
- El análisis actualizado mostró supervivencia global de 48 meses versus 36,3 meses (aunque sin significación estadística debido al cruce de pacientes entre grupos)
- La tasa de supervivencia libre de progresión a 20 meses fue del 65,2% versus 10,8% a favor del grupo TRUP
Estudios específicos en pacientes con TNE pulmonares muestran resultados prometedores:
- Un estudio holandés de 443 pacientes (incluyendo 23 con TNE bronquiales) mostró mediana de supervivencia libre de progresión de 20 meses y supervivencia global de 52 meses en el grupo de TNE bronquiales
- Un análisis retrospectivo de 25 pacientes con TNE bronquiales encontró mediana de supervivencia libre de progresión de 17 meses y supervivencia global de 42 meses
- Otra revisión de 48 pacientes mostró mediana de supervivencia libre de progresión de 23 meses (IC 95% 18-28) en una institución y 59 meses (IC 95% 50-no alcanzado) en otra
Aunque generalmente bien tolerada, los eventos adversos grado 3/4 incluyen linfopenia (9%) y vómitos (7%), con un 2% de pacientes desarrollando síndrome mielodisplásico. La TRUP es ahora una opción estándar en las guías NCCN.
Everolimus
El everolimus actúa sobre la vía mTOR que estimula el crecimiento y proliferación celular. La aprobación de la FDA para carcinoides pulmonares se basó en los ensayos RADIANT:
- RADIANT-2 incluyó 44 pacientes con carcinoides pulmonares entre 429 participantes totales, mostrando mejoría en la supervivencia libre de progresión con everolimus (16,4 vs 11,3 meses global; 13,7 vs 5,6 meses en la cohorte pulmonar)
- RADIANT-4 mostró mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión con everolimus versus placebo (11 vs 3,9 meses), con beneficio similar en la cohorte pulmonar
El ensayo fase II LUNA evaluó everolimus en monoterapia y en combinación con pasireótida en 124 pacientes (116 con carcinoides pulmonares). La combinación mostró los mejores resultados con supervivencia libre de progresión de 16,5 meses comparado con 12,5 meses para everolimus en monoterapia y 8,4 meses para pasireótida en monoterapia. Los eventos adversos grado 3/4 incluyeron hiperglucemia (22%), estomatitis (10%) y diarrea (7%).
Opciones de quimioterapia
La quimioterapia juega un papel importante, particularmente para tumores más agresivos o aquellos sin expresión de receptores de somatostatina:
Regímenes basados en platino:
- Se utilizan típicamente para carcinoides atípicos que tienden a ser más agresivos
- Una revisión retrospectiva de 18 pacientes mostró tasa de respuesta del 20% con quimioterapia basada en etopósido
- Otro estudio de 39 pacientes mostró respuesta en el 19% de los pacientes
Temozolomida y capecitabina (CAPTEM):
- Muestra efectos sinérgicos con tasas de respuesta alrededor del 30% en estudios
- Un estudio retrospectivo de 20 pacientes con TNE pulmonares reveló tasa de respuesta objetiva del 30%, supervivencia libre de progresión de 13 meses y supervivencia global de 68 meses
- Un ensayo fase II mostró supervivencia libre de progresión de 22 meses en el grupo de carcinoide pulmonar
- La monoterapia con temozolomida en 31 pacientes mostró supervivencia libre de progresión de 5,3 meses y supervivencia global de 23,2 meses
La duración del tratamiento sigue siendo incierta debido a la falta de datos prospectivos, y debe considerarse el riesgo de síndrome mielodisplásico, especialmente cuando se secuencia después de TRUP.
Terapias emergentes y experimentales
Se están desarrollando varios enfoques nuevos prometedores para mejorar los resultados en pacientes con TNE pulmonares avanzados.
Terapia alfa dirigida (TAD)
La terapia alfa dirigida representa un avance emocionante diseñado para superar la resistencia a los tratamientos actuales de TRUP. A diferencia de las terapias emisoras beta como 177Lu-DOTATATE, los emisores alfa liberan radiación de mayor energía en distancias más cortas, causando daño celular más focalizado mientras minimizan los efectos sobre el tejido sano circundante.
Se están investigando tres radionúclidos:
- 213Bi: tiene una vida media muy corta (45 minutos) que requiere producción in situ pero muestra eficacia prometedora
- 225Ac: actualmente en estudio en el ensayo global ACTION-1 (NCT05477576) para pacientes que han progresado tras terapias basadas en 177Lu
- 212Pb: otro emisor alfa prometedor bajo investigación
La evidencia temprana muestra promesa:
- En estudios de laboratorio, 213Bi-DOTATOC fue más efectivo que 177Lu-DOTATOC para eliminar células cancerosas
- Un reporte de caso describió a un paciente de 40 años con carcinoide pulmonar que alcanzó respuesta parcial duradera de 34 meses tras 5 ciclos de 213Bi-DOTATOC tras progresión con otros tratamientos
- La fase 1b del ensayo ACTION-1 encontró que los pacientes toleraron bien 120kBq/kg de 225Ac-DOTATATE
Este enfoque minimiza los efectos sistémicos mientras administra radiación dirigida potente a las células cancerosas.
Enfoques de inmunoterapia
Los inhibidores de puntos de control inmunitario han mostrado éxito limitado en TNE fuera del cáncer de pulmón de células pequeñas, pero los enfoques combinados muestran promesa:
Resultados iniciales decepcionantes:
- Un ensayo fase II de pembrolizumab en 29 pacientes con TNE grado 3 no pulmonares mostró tasa de respuesta de solo 3,4%
- El ensayo DART SWOG 1609 combinando nivolumab e ipilimumab mostró tasa de respuesta global del 25%, pero 0% en tumores de grado bajo/intermedio
- El ensayo CA209-538 mostró tasa de respuesta del 24%, con mayor beneficio en tumores de alto grado
- El espartalizumab mostró tasa de respuesta del 7,4% en TNE, con mejores resultados en tumores torácicos (16,7%)
Enfoque combinado prometedor:
- Un ensayo fase II combinando nivolumab con temozolomida mostró resultados significativamente mejores
- Tasa de respuesta global del 32,1% en todos los pacientes con TNE
- Notablemente, los pacientes con TNE pulmonares mostraron tasa de respuesta del 64%
- Supervivencia libre de progresión de 11,1 meses y supervivencia global de 32 meses
- Esto sugiere que la temozolomida podría hacer los tumores más visibles al sistema inmunitario
Estos hallazgos sugieren que los enfoques combinados pueden superar el entorno inmunitario típicamente "frío" de los NET pulmonares.
Estrategias de Tratamiento Combinado
Los investigadores están explorando cada vez más las terapias combinadas para mejorar los resultados más allá de lo que pueden lograr los agentes únicos.
Ensayo ATLANT:
- Combinó temozolomida con lanreótida en carcinoides pulmonares avanzados y NET tímicos
- Mostró una tasa de control de la enfermedad del 45%, que fue estadísticamente significativa
- El 65,8% de los pacientes presentó enfermedad estable
- Supervivencia libre de progresión mediana de 37,1 semanas
- El tratamiento fue bien tolerado, con solo un 5% de eventos adversos de grado 3 o superior
Ensayo LUNA:
- Evaluó everólimus en monoterapia, pasireótida en monoterapia y la combinación
- Mostró los mejores resultados con la terapia combinada (16,5 meses de supervivencia libre de progresión)
- Las tasas de supervivencia libre de progresión a 9 meses fueron del 58,5% (combinación) frente al 39% (pasireótida) y 33,3% (everólimus)
Estos estudios sugieren que la combinación estratégica de tratamientos con diferentes mecanismos de acción puede proporcionar un mejor control de la enfermedad que los agentes únicos por sí solos.
Consideraciones Clínicas Importantes
Deben considerarse varios factores importantes al tomar decisiones de tratamiento para NET pulmonares avanzados:
Atención multidisciplinar: Dada la complejidad de estos tumores, la evaluación por un equipo multidisciplinar es esencial para una planificación óptima del tratamiento. Esto garantiza que se consideren todas las opciones disponibles, incluidos los ensayos clínicos.
Características del tumor: Las opciones de tratamiento deben considerar:
- Grado tumoral y estado de diferenciación
- Estado de expresión de receptores de somatostatina
- Índice de proliferación Ki-67
- Ritmo de progresión de la enfermedad
- Presencia y gravedad de síntomas
Consideraciones de secuenciación: El orden de los tratamientos es importante, particularmente respecto al riesgo de síndrome mielodisplásico al usar quimioterapia alquilante (como temozolomida) después de la terapia con péptidos receptores de radionúclidos (PRRT, por sus siglas en inglés).
Ensayos clínicos: Dada la rareza de estos tumores, la participación en ensayos clínicos proporciona acceso a tratamientos de vanguardia y ayuda a avanzar en el conocimiento para futuros pacientes. Varios ensayos en curso están investigando combinaciones novedosas y nuevos agentes.
Enfoque personalizado: El tratamiento debe adaptarse a factores individuales del paciente, incluida la edad, salud general, otras afecciones médicas y preferencias personales respecto a la intensidad del tratamiento y los efectos secundarios.
Información de la Fuente
Título del Artículo Original: Estrategias actuales y emergentes para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos pulmonares avanzados/metastásicos
Autores: Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez
Publicación: Current Problems in Cancer, Volumen 49 (2024) 101061
Nota: Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y tiene como objetivo traducir de forma exhaustiva el contenido científico original haciéndolo accesible para pacientes y cuidadores con formación. Todos los datos numéricos, resultados de estudios y hallazgos clínicos se han conservado de la publicación original.