Este estudio genético de referencia analizó a más de 113.000 mujeres para identificar qué genes aumentan realmente el riesgo de cáncer de mama. Los investigadores hallaron evidencia definitiva de que las variantes de truncamiento proteico en nueve genes (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D y TP53) incrementan significativamente el riesgo de cáncer de mama, con odds ratios que oscilan entre 1,80 y 10,57. El estudio proporciona estimaciones precisas del riesgo para distintos subtipos de cáncer de mama y revela que el riesgo disminuye con la edad para varios genes clave. Estos hallazgos ayudan a determinar qué genes deben incluirse en los paneles de pruebas genéticas clínicas y aportan datos cruciales para el asesoramiento genético.
Guía exhaustiva sobre los genes de riesgo de cáncer de mama: lo que nos enseñaron 113.000 mujeres
Tabla de contenidos
- Antecedentes: por qué importa esta investigación
- Métodos del estudio: cómo se realizó esta investigación masiva
- Hallazgos principales: resultados detallados con todas las cifras
- Implicaciones clínicas: qué significa para las pacientes
- Limitaciones: lo que el estudio no pudo demostrar
- Recomendaciones: consejos prácticos para las pacientes
- Información de la fuente
Antecedentes: por qué importa esta investigación
Las pruebas genéticas de susceptibilidad al cáncer se han convertido en una parte estándar de la atención médica, especialmente para pacientes con antecedentes familiares significativos de cáncer. Hasta hace poco, las pruebas se centraban en un número limitado de genes conocidos por conllevar altos riesgos de cáncer. Sin embargo, con los avances en la tecnología de secuenciación del ADN, la evaluación de paneles más amplios de genes se ha vuelto más asequible y accesible.
El problema es que, para muchos genes incluidos en estos paneles de pruebas comerciales, la evidencia que los vincula con el riesgo de cáncer de mama es débil. A menudo no se dispone de estimaciones precisas del riesgo, y falta información fiable sobre cómo estos riesgos podrían diferir para varios subtipos de cáncer de mama. Esto crea desafíos tanto para los médicos como para las pacientes al interpretar los resultados de las pruebas genéticas y tomar decisiones sobre prevención y cribado.
Este estudio pretendía resolver este problema realizando el análisis más exhaustivo hasta la fecha de 34 genes potenciales de susceptibilidad al cáncer de mama. Al analizar datos genéticos de más de 113.000 mujeres, los investigadores buscaron determinar qué genes aumentan realmente el riesgo de cáncer de mama y en qué medida, proporcionando una claridad muy necesaria para las pacientes y los profesionales sanitarios.
Métodos del estudio: cómo se realizó esta investigación masiva
Los investigadores analizaron datos de 44 estudios diferentes que participan en el Consorcio de Asociación de Cáncer de Mama (Breast Cancer Association Consortium, BCAC). El estudio incluyó información genética de 60.466 mujeres con cáncer de mama y 53.461 controles no afectadas, lo que lo convierte en uno de los estudios genéticos de cáncer de mama más grandes jamás realizados.
El equipo de investigación examinó un panel de 34 genes que se sabe o sospecha que están asociados con el riesgo de cáncer de mama, incluidos genes comúnmente incluidos en paneles de pruebas genéticas comerciales. Realizaron secuenciación sofisticada de ADN en todas las muestras e implementaron rigurosas medidas de control de calidad para garantizar resultados precisos.
Treinta estudios fueron de base poblacional, lo que significa que no seleccionaron participantes basándose en antecedentes familiares, mientras que 14 estudios sobremuestrearon específicamente a pacientes con antecedentes familiares de cáncer de mama. Este enfoque permitió a los investigadores detectar asociaciones y obtener estimaciones precisas del riesgo aplicables a la población general.
El análisis estadístico se centró en dos tipos principales de variantes genéticas: variantes truncadoras de proteínas (que típicamente interrumpen completamente la función del gen) y variantes missense raras (que alteran pero no necesariamente interrumpen completamente la función del gen). Los investigadores calcularon odds ratios, intervalos de confianza y valores de significación estadística para la asociación de cada gen con el riesgo de cáncer de mama en general y con subtipos tumorales específicos.
Hallazgos principales: resultados detallados con todas las cifras
El estudio produjo hallazgos extensos sobre qué genes aumentan realmente el riesgo de cáncer de mama y en qué medida. Los resultados proporcionan información crucial para las pacientes que consideran someterse a pruebas genéticas o interpretar resultados existentes.
Genes de alto riesgo definitivos
Los investigadores encontraron evidencia abrumadora de que las variantes truncadoras de proteínas en cinco genes aumentan significativamente el riesgo de cáncer de mama:
- BRCA1: 10,57 veces mayor riesgo (IC 95%: 8,02-13,93, P = 1,1×10⁻⁶²)
- BRCA2: 5,85 veces mayor riesgo (IC 95%: 4,85-7,06, P = 2,2×10⁻⁷⁵)
- PALB2: 5,02 veces mayor riesgo (IC 95%: 3,73-6,76, P = 1,6×10⁻²⁶)
- CHEK2: 2,54 veces mayor riesgo (IC 95%: 2,21-2,91, P = 3,1×10⁻³⁹)
- ATM: 2,10 veces mayor riesgo (IC 95%: 1,71-2,57, P = 9,2×10⁻¹³)
Genes de riesgo adicionales
Otros cuatro genes mostraron evidencia significativa de aumento del riesgo con probabilidades bayesianas de descubrimiento falso por debajo de 0,05:
- BARD1: 2,09 veces mayor riesgo (IC 95%: 1,35-3,23, P = 0,00098)
- RAD51C: 1,93 veces mayor riesgo (IC 95%: 1,20-3,11, P = 0,0070)
- RAD51D: 1,80 veces mayor riesgo (IC 95%: 1,11-2,93, P = 0,018)
- TP53: 3,06 veces mayor riesgo (IC 95%: 0,63-14,91, P = 0,17)
Genes sin asociación significativa de riesgo
Para 19 de los 25 genes restantes, el límite superior del intervalo de confianza del 95% de la odds ratio fue inferior a 2,0, lo que significa que no parecen conferir riesgo moderado o alto. Estos incluyen genes como ABRAXAS1, AKT1, BRIP1, CDH1 y otros que a veces aparecen en paneles comerciales a pesar de carecer de evidencia sólida de asociación con el riesgo de cáncer de mama.
Riesgos específicos por subtipos
El estudio reveló diferencias importantes en los patrones de riesgo para diferentes subtipos de cáncer de mama:
Para ATM y CHEK2, los riesgos fueron significativamente mayores para el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (RE+) que para la enfermedad con RE negativos. Las variantes de ATM mostraron un riesgo 2,33 veces mayor para cáncer RE+ frente a 1,01 veces para cáncer RE-. Las variantes de CHEK2 mostraron un riesgo 2,67 veces mayor para cáncer RE+ frente a 1,64 veces para cáncer RE-.
Por el contrario, las variantes de BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C y RAD51D conferían mayores riesgos para el cáncer de mama RE-. Tres de estos genes (BARD1, BRCA1 y BRCA2) mostraron asociaciones particularmente fuertes con el cáncer de mama triple negativo, el subtipo más agresivo.
Cambios en el riesgo relacionados con la edad
La investigación encontró que los riesgos disminuyeron significativamente con el aumento de la edad para seis genes: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN y TP53. Este hallazgo importante sugiere que el riesgo conferido por estos genes es más alto en edades más jóvenes y disminuye a medida que las mujeres envejecen.
Cálculos de riesgo absoluto
Combinando las odds ratios del estudio con datos de incidencia poblacional, los investigadores calcularon riesgos absolutos a lo largo de la vida:
- Portadoras de BRCA1, BRCA2 y PALB2 superaron el 30% de riesgo vitalicio (umbral de alto riesgo)
- Portadoras de ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C y RAD51D tuvieron un 17-30% de riesgo vitalicio (rango de riesgo moderado)
Riesgos de variantes missense
El estudio también examinó variantes missense raras y encontró evidencia de aumento del riesgo para seis genes: CHEK2 (1,42 veces), ATM (1,06 veces), TP53 (1,10 veces), BRCA1 (1,11 veces), CDH1 (1,10 veces) y RECQL (1,12 veces). Es importante destacar que, cuando los investigadores examinaron específicamente variantes missense clasificadas como patógenas según las guías clínicas, encontraron riesgos similares a las variantes truncadoras de proteínas para BRCA1, BRCA2 y TP53.
Implicaciones clínicas: qué significa para las pacientes
Esta investigación proporciona una guía crucial sobre qué genes deben incluirse en los paneles de pruebas genéticas clínicas para la evaluación del riesgo de cáncer de mama. Los hallazgos ayudan a distinguir entre genes con evidencia sólida de asociación de riesgo y aquellos sin evidencia convincente.
Para pacientes con variantes en los nueve genes con evidencia sólida (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D y TP53), estos resultados proporcionan estimaciones de riesgo más precisas que pueden guiar las recomendaciones de cribado y las decisiones preventivas. La información sobre riesgos específicos por subtipos es particularmente valiosa, ya que ayuda a las pacientes a entender qué tipo de cáncer de mama podrían estar en riesgo de desarrollar.
La disminución del riesgo con la edad para varios genes tiene implicaciones importantes para los calendarios de cribado. Las mujeres con variantes en estos genes podrían beneficiarse de un cribado más intensivo a edades más jóvenes, con posible ajuste de la intensidad del cribado a medida que envejecen.
Para pacientes que se han sometido a pruebas genéticas y han recibido resultados para genes que este estudio encontró no asociados con un riesgo significativo de cáncer de mama, estos hallazgos pueden proporcionar tranquilidad y prevenir ansiedad innecesaria o medidas preventivas invasivas.
Limitaciones: lo que el estudio no pudo demostrar
Aunque este es un estudio excepcionalmente grande y exhaustivo, tiene algunas limitaciones. La investigación se centró principalmente en variantes truncadoras de proteínas y variantes missense raras, pero no evaluó exhaustivamente todos los tipos posibles de variaciones genéticas que podrían influir en el riesgo de cáncer de mama.
La población del estudio fue predominantemente de ascendencia europea y asiática, por lo que los resultados pueden no aplicarse por igual a mujeres de otros orígenes ancestrales. Se necesita investigación adicional para entender cómo estos riesgos genéticos podrían variar entre diferentes grupos raciales y étnicos.
Aunque el estudio incluyó a más de 113.000 mujeres, para algunos de los genes y variantes más raros, el número de portadoras seguía siendo relativamente pequeño, lo que condujo a intervalos de confianza más amplios en las estimaciones de riesgo. Esto es particularmente cierto para el gen TP53, donde el intervalo de confianza fue bastante amplio (0,63-14,91).
La investigación tampoco pudo tener en cuenta todas las posibles interacciones gen-gen o cómo estos riesgos genéticos podrían interactuar con factores ambientales, elecciones de estilo de vida u otras variaciones genéticas no incluidas en el análisis.
Recomendaciones: consejos prácticos para las pacientes
Basándose en estos hallazgos, esto es lo que las pacientes deben saber sobre las pruebas genéticas y el riesgo de cáncer de mama:
- Si está considerando someterse a pruebas genéticas, asegúrese de que el panel incluya los nueve genes con evidencia sólida (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D y TP53) y sea cautelosa al dar demasiada importancia a los resultados de otros genes sin evidencia sólida de asociación de riesgo.
- Si tiene una variante en un gen de alto riesgo (BRCA1, BRCA2 o PALB2), consulte con su médico sobre cribado intensificado comenzando a edades más tempranas, y considere la consulta con un asesor genético para discutir opciones preventivas.
- Si tiene una variante en un gen de riesgo moderado (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C o RAD51D), discuta estrategias de cribado apropiadas con su proveedor de atención médica, que pueden incluir mamografías o resonancias magnéticas mamarias más tempranas o frecuentes.
- Comprenda sus riesgos específicos por subtipos - las variantes en diferentes genes predisponen a diferentes tipos de cáncer de mama, lo que puede afectar los enfoques de cribado y las consideraciones de tratamiento si se desarrolla cáncer.
- Recuerde que el riesgo disminuye con la edad para varios genes, lo que puede afectar las decisiones sobre la duración e intensidad de los regímenes de cribado.
- Si tiene variantes en genes sin evidencia sólida de asociación con el riesgo de cáncer de mama, sea cautelosa al tomar decisiones médicas importantes basándose únicamente en estos resultados, y discútalos con un profesional en genética.
Información de la fuente
Título del artículo original: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women
Autores: Breast Cancer Association Consortium
Publicación: The New England Journal of Medicine, 20 de enero de 2021
DOI: 10.1056/NEJMoa1913948
Este artículo dirigido a pacientes se basa en investigaciones revisadas por pares publicadas originalmente en The New England Journal of Medicine. La información ha sido traducida de manera exhaustiva para hacer accesibles conceptos genéticos complejos, preservando todos los detalles científicos, datos numéricos y hallazgos de la investigación.