Este estudio investigó si un medicamento llamado rapamicina podría mejorar el éxito de la FIV (fecundación in vitro) en mujeres con endometriosis mediante la reducción de marcadores de envejec celular y estrés oxidativo en los ovarios. Los investigadores compararon a 168 pacientes sometidas a dos ciclos de FIV, de las cuales 80 recibieron 3 meses de rapamicina antes de su segundo ciclo. Los resultados mostraron que el grupo con rapamicina presentó tasas de embarazo clínico del 46,2% frente al 30,7% en las pacientes no tratadas, tasas de implantación del 38,8% frente al 25,4%, y tasas de nacidos vivos significativamente más altas sin anomalías fetales. Aunque son prometedores, los investigadores enfatizan que estos hallazgos necesitan confirmación mediante ensayos aleatorizados más amplios antes de convertirse en un tratamiento estándar.

¿Puede la rapamicina mejorar el éxito de la FIV en mujeres con endometriosis?

Tabla de contenidos

• Antecedentes/Introducción
• Métodos del estudio
• Hallazgos clave
• Implicaciones clínicas
• Limitaciones
• Recomendaciones
• Información de la fuente

Antecedentes/Introducción

La endometriosis afecta aproximadamente al 15% de las mujeres en edad reproductiva y es responsable de la mitad de los casos de infertilidad que requieren reproducción asistida. Este diagnóstico a menudo conduce a menores tasas de embarazo y mayores riesgos de aborto espontáneo durante el tratamiento de FIV. Los investigadores creen que la mala calidad ovocitaria en pacientes con endometriosis puede estar relacionada con el estrés oxidativo, un desequilibrio en el que las moléculas reactivas de oxígeno dañinas superan las defensas naturales del organismo en el entorno pélvico.

Cuando el estrés oxidativo daña las células ováricas, puede desencadenar senescencia celular, un estado en el que las células dejan de dividirse pero permanecen metabólicamente activas. Estudios recientes sugieren que este proceso de envejecimiento celular juega un papel clave en la infertilidad relacionada con la endometriosis. La rapamicina, un medicamento aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) utilizado típicamente para otras afecciones, inhibe una vía celular llamada mTOR que está asociada con procesos de envejecimiento. Estudios en animales sugirieron que la rapamicina podría mejorar los resultados reproductivos reduciendo el estrés oxidativo y el envejecimiento celular en la endometriosis.

Este estudio investigó específicamente si el tratamiento a corto plazo con rapamicina antes de la FIV podría: 1) Reducir los marcadores de estrés oxidativo en el líquido folicular (el líquido que rodea a los ovocitos en desarrollo); 2) Disminuir los marcadores de envejecimiento celular; y 3) Mejorar las tasas de éxito de la FIV en pacientes con endometriosis que previamente habían tenido ciclos de FIV fallidos.

Métodos del estudio

Los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de 168 mujeres con endometriosis en el Hospital Dongguan Donghua en China entre febrero de 2021 y agosto de 2022. Todas las participantes se sometieron a dos ciclos consecutivos de FIV y cumplieron criterios estrictos:

• Edad inferior a 40 años
• Diagnóstico de quistes ováricos endometriósicos menores de 4 cm
• Haber experimentado un fallo previo de FIV (sin nacido vivo)
• Reserva ovárica normal (AMH >1,1 ng/ml, >6 folículos antrales)
• Sin otras anomalías uterinas o condiciones de salud

Las pacientes se dividieron en dos grupos:

• Grupo de tratamiento (80 mujeres): Recibieron 2 mg diarios de rapamicina oral durante 3 meses antes de su segundo ciclo de FIV
• Grupo sin tratamiento (88 mujeres): No recibieron medicación entre ciclos

Los investigadores compararon los resultados entre los segundos ciclos de los grupos y también compararon los resultados del primer y segundo ciclo de cada paciente. Midieron biomarcadores clave en el líquido folicular recolectado durante la punción ovárica de 60 pacientes (28 en el grupo de tratamiento, 32 en el grupo sin tratamiento):

1. Marcadores de estrés oxidativo: 8-OHdG y MDA (que indican daño)
2. Marcadores antioxidantes: SOD y GSH-Px (que indican protección)
3. Marcadores de envejecimiento celular: Proteínas p16 y p21 (que indican senescencia)

Los protocolos de FIV se estandarizaron para todas las participantes utilizando down-regulation hipofisaria a largo plazo y dosificación hormonal individualizada. Los resultados del embarazo se siguieron hasta el parto, midiendo el éxito mediante:

• Respuesta ovárica (ovocitos obtenidos, días de estimulación)
• Tasas de fertilización
• Tasas de implantación (latidos cardíacos fetales visibles por embrión transferido)
• Tasas de embarazo clínico (confirmado por ecografía)
• Tasas de nacidos vivos

El análisis estadístico utilizó pruebas t y chi-cuadrado con software SPSS, considerando los resultados significativos si p<0,05.

Hallazgos clave

El estudio arrojó resultados significativos en múltiples áreas:

Marcadores de estrés oxidativo

En el líquido folicular del segundo ciclo de FIV:

• El grupo con rapamicina mostró 32% menos 8-OHdG (marcador de daño) frente al grupo sin tratamiento (p<0,01)
• 29% menos MDA (marcador de daño) frente al grupo sin tratamiento (p<0,01)
• 41% más SOD (antioxidante) frente al grupo sin tratamiento (p<0,001)
• 37% más GSH-Px (antioxidante) frente al grupo sin tratamiento (p<0,001)

Al comparar los ciclos de las mismas pacientes:

• Las usuarias de rapamicina experimentaron mejoras significativas en todos los marcadores de estrés oxidativo entre ciclos (p<0,01)
• Las pacientes sin tratamiento no mostraron cambios significativos entre ciclos

Marcadores de envejecimiento celular

En el líquido folicular del segundo ciclo de FIV:

• El grupo con rapamicina tuvo 35% menos p16 (marcador de senescencia) frente al grupo sin tratamiento (p<0,001)
• 38% menos p21 (marcador de senescencia) frente al grupo sin tratamiento (p<0,001)

Dentro del grupo con rapamicina, estos marcadores disminuyeron significativamente entre el primer y segundo ciclo (p<0,001), mientras que no ocurrieron cambios en las pacientes sin tratamiento.

Resultados de los ciclos de FIV

Comparación de los segundos ciclos entre grupos:

Resultados del embarazo

Para los segundos ciclos de FIV:

• La tasa de nacidos vivos fue significativamente mayor en el grupo con rapamicina (p=0,003)
• No ocurrieron abortos espontáneos tempranos en los embarazos con rapamicina frente al 22,2% en el grupo sin tratamiento
• 36 bebés nacidos en el grupo con rapamicina (34 únicos + 2 gemelos) frente a 19 en el grupo sin tratamiento
• No se observaron anomalías estructurales en los bebés de ningún grupo

Implicaciones clínicas

Para mujeres con endometriosis sometidas a FIV, estos hallazgos sugieren:

• El tratamiento a corto plazo con rapamicina puede mejorar la calidad ovocitaria reduciendo el daño oxidativo y el envejecimiento celular en el entorno ovárico
• Las pacientes podrían requerir menos medicación de estimulación (2461 UI frente a 3119 UI) y ciclos de tratamiento más cortos (10,3 frente a 13 días)
• Son posibles aumentos clínicamente significativos en las tasas de embarazo: el aumento absoluto del 15,5% en las tasas de embarazo clínico podría traducirse en 1 embarazo adicional por cada 6-7 pacientes tratadas
• La mejora significativa en las tasas de nacidos vivos sugiere potencial para resultados más exitosos después de fallos previos de FIV

Los cambios biológicos observados (reducción de marcadores de estrés oxidativo (8-OHdG, MDA) y marcadores de envejecimiento celular (p16, p21) junto con aumento de la actividad antioxidante (SOD, GSH-Px)) proporcionan una explicación plausible de por qué la rapamicina podría mejorar la calidad ovocitaria en pacientes con endometriosis.

Limitaciones

Aunque prometedores, este estudio tuvo limitaciones importantes:

• No aleatorizado: Las pacientes eligieron si recibir rapamicina, potencialmente creando sesgo de selección
• Diversidad limitada: Todas las participantes eran mujeres chinas en un hospital
• Análisis de líquido folicular: Solo disponible para el 35,7% de las participantes (60/168)
• Seguimiento corto: No se documentan los efectos a largo plazo de la rapamicina en los niños
• Sin variaciones de dosis: Todas las pacientes tratadas recibieron la misma dosis diaria de 2 mg
• Población específica: Se excluyeron mujeres mayores de 40 años, aquellas con baja reserva ovárica u otros problemas reproductivos

Lo más importante, este estudio muestra asociación pero no puede probar causalidad entre la rapamicina y los mejores resultados. El período de pretatamiento de 3 meses coincidió con la variabilidad natural entre ciclos que no se controló en las pacientes sin tratamiento.

Recomendaciones

Basándose en estos hallazgos, las pacientes con endometriosis que consideren la FIV deberían:

1. Discutir pruebas del entorno ovárico: Pregunte a su endocrinólogo reproductivo sobre pruebas de marcadores de estrés oxidativo o senescencia si ha tenido fallos previos de FIV
2. Considerar investigación con rapamicina: Si ha tenido ciclos de FIV fallidos con endometriosis, infórmese sobre ensayos clínicos que investiguen el pretatamiento con rapamicina
3. Solicitar protocolos individualizados: Pregunte si los protocolos de estimulación ovárica podrían ajustarse según sus niveles de estrés oxidativo
4. Monitorizar evidencia emergente: Siga actualizaciones de ensayos aleatorizados más amplios antes de buscar tratamiento con rapamicina fuera de indicación
5. Abordar factores de estilo de vida: Aunque no se estudiaron aquí, la reducción general del estrés oxidativo mediante dieta, abandono del tabaco y manejo del estrés puede ser beneficiosa

Los investigadores recomiendan específicamente que las pacientes no busquen tratamiento con rapamicina fuera de ensayos clínicos hasta que estudios prospectivos aleatorizados confirmen estos hallazgos.

Información de la fuente

Título del artículo original: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
Autores: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Instituciones: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publicación: Reproductive Biomedicine Online, Volumen 48, Número 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y preserva todos los puntos de datos originales, hallazgos estadísticos y resultados clínicos de la publicación fuente.