Guía para pacientes sobre el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos

Índice

• Introducción: Comprender su tipo de cáncer
• El estándar actual de tratamiento: inhibidores de CDK 4/6
• Consideraciones clínicas: ¿Se comportan igual todos los inhibidores de CDK 4/6?
• Consideraciones de tratamiento para poblaciones especiales
• ¿Importa la biología de su tumor? El papel de los biomarcadores
• Futuras direcciones y nuevos tratamientos en el horizonte
• Conclusión y puntos clave
• Información de la fuente

Introducción: Comprender su tipo de cáncer

El cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos y HER2 negativo (a menudo llamado tipo luminal) es la forma más frecuente de la enfermedad, representando aproximadamente el 70% de todos los casos de cáncer de mama. A pesar de recibir el mejor tratamiento posible tras el diagnóstico inicial, entre el 5% y el 25% de las pacientes experimentarán una recidiva. Este cáncer a veces puede reaparecer muchos años después del diagnóstico original.

Un porcentaje menor de pacientes son diagnosticadas con cáncer de mama metastásico de novo (MBC), lo que significa que el cáncer ya se ha diseminado a otras partes del cuerpo en el momento del primer diagnóstico. En los principales ensayos clínicos recientes, estas pacientes constituyeron alrededor del 30% de los participantes. Es crucial entender que el cáncer de mama metastásico se considera actualmente incurable.

Los objetivos principales del tratamiento son ayudar a las pacientes a vivir más tiempo, mantener o mejorar su calidad de vida, controlar los síntomas y respetar sus deseos personales y metas de atención.

El estándar actual de tratamiento: inhibidores de CDK 4/6

La primera elección establecida para el tratamiento del cáncer de mama luminal avanzado es una combinación de terapia endocrina (TE) e inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CDK) 4/6. Esto es cierto independientemente de cuán lejos se haya diseminado la enfermedad. El enfoque estándar implica utilizar múltiples líneas de tratamientos endocrinos y dirigidos hasta que el cáncer desarrolle resistencia, momento en el que se considera la quimioterapia paliativa.

Comprender por qué el cáncer se vuelve resistente a la terapia hormonal y desarrollar nuevas opciones de tratamiento se encuentran entre los mayores desafíos en la investigación oncológica actual. Otra área de intenso enfoque es mejorar los tratamientos para después de que la terapia endocrina deje de funcionar. El desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) es particularmente prometedor, y se espera que algunos de estos medicamentos pronto formen parte del arsenal estándar contra esta enfermedad.

Consideraciones clínicas: ¿Se comportan igual todos los inhibidores de CDK 4/6?

Basándose en los resultados de varios grandes ensayos clínicos de Fase III, tres inhibidores de CDK 4/6—palbociclib (Ibrance), abemaciclib (Verzenio) y ribociclib (Kisqali)—se utilizan en combinación con tratamiento endocrino. Esta combinación no solo es un tratamiento estándar, sino que se considera uno de los mayores avances en la oncología del cáncer de mama en los últimos veinte años.

Los principales resultados de estos ensayos pivotales se resumen en la tabla siguiente. Las guías médicas actuales recomiendan que casi todas las pacientes con cáncer de mama luminal avanzado sean tratadas con un inhibidor de CDK 4/6. Esta recomendación se basa en un beneficio clínicamente significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP) observado en todos los ensayos.

Resultados clave de los ensayos:

• PALOMA-2 (Palbociclib + Letrozol): La mediana de SLP fue de 24,8 meses frente a 14,5 meses con placebo (Cociente de Riesgos [HR] 0,58).
• MONALEESA-2 (Ribociclib + Letrozol): La mediana de SLP fue de 25,3 meses frente a 16,0 meses con placebo (HR 0,56). El beneficio en supervivencia global (SG) también fue significativo (HR 0,76).
• MONARCH-3 (Abemaciclib + INAE): La mediana de SLP fue de 28 meses frente a 14,7 meses con placebo (HR 0,54).
• Se observaron beneficios significativos similares en entornos de segunda línea y en mujeres premenopáusicas cuando se combinaron con otros agentes endocrinos como fulvestrant.

Aunque los resultados son en general similares, existen algunas diferencias. Se observó un beneficio significativo en la supervivencia global (SG) en ensayos que utilizaron ribociclib (MONALEESA-2, -3, -7) y abemaciclib (MONARCH-2), pero no en los dos principales ensayos que utilizaron palbociclib (PALOMA-2 y -3). La razón de esta diferencia no está completamente clara, pero podría estar relacionada con la selección de pacientes o cómo se comporta la enfermedad después de la progresión con estos fármacos.

La mejor secuencia de diferentes agentes endocrinos de base depende de qué medicamentos ha recibido previamente una paciente, cuánto tiempo respondió a ellos, la extensión de la enfermedad, la preferencia de la paciente y la disponibilidad del fármaco. La SLP más larga generalmente se logra cuando estas combinaciones se utilizan como tratamiento de primera línea.

Consideraciones de tratamiento para poblaciones especiales

Históricamente, las mujeres premenopáusicas estuvieron infrarrepresentadas en los ensayos oncológicos. El ensayo MONALEESA-7 se centró específicamente en este grupo (672 pacientes) y mostró que el beneficio de añadir un inhibidor de CDK 4/6 a la terapia endocrina (con supresión ovárica) fue comparable al observado en mujeres posmenopáusicas. Un estudio separado incluso encontró que las pacientes premenopáusicas tuvieron una SLP más larga con palbociclib + TE (20 meses) que con quimioterapia (14,4 meses), respaldando el uso de estas combinaciones en pacientes más jóvenes.

Las pacientes de edad avanzada también suelen estar infrarrepresentadas. Un análisis conjunto de ensayos de palbociclib que incluyó a 304 pacientes de 65 años o más encontró que la eficacia del tratamiento se mantuvo, con una mediana de SLP de 27,5 meses para pacientes de 65-74 años. La calidad de vida también se mantuvo. Sin embargo, los datos para pacientes mayores de 75 años o aquellas con fragilidad significativa aún son limitados, y los médicos deben prestar especial atención a las posibles interacciones farmacológicas en esta población.

Los pacientes varones fueron elegibles para solo un ensayo importante (MONALEESA-3), y aunque el reclutamiento fue rápido, finalmente ninguno fue inscrito. Un estudio separado del mundo real sí incluyó un pequeño número de hombres (1,2%, 39 pacientes), pero este número es demasiado bajo para sacar conclusiones específicas. A pesar de la falta de datos, las guías actuales recomiendan que se ofrezca a los hombres las mismas opciones de tratamiento que a las mujeres.

¿Importa la biología de su tumor? El papel de los biomarcadores

Las alteraciones moleculares más comunes en este tipo de cáncer de mama son mutaciones en los genes ESR1 y PIK3CA. Una mutación ESR1 a menudo se encuentra después de un tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (en el 30%-40% de las pacientes) y típicamente se asocia con un peor pronóstico. Una alteración PIK3CA ocurre en aproximadamente el 40% de las pacientes y parece estar vinculada a una peor supervivencia global y resistencia a la quimioterapia.

Es importante destacar que el beneficio de añadir un inhibidor de CDK 4/6 a la terapia endocrina parece mantenerse independientemente de si estas mutaciones específicas están presentes. Los investigadores están haciendo esfuerzos sin precedentes para encontrar biomarcadores que predigan quién responderá mejor a estos fármacos utilizando pruebas genéticas avanzadas.

Por ejemplo, un gran análisis agrupado sugirió que las pacientes con alteraciones en ciertos genes (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) podrían tener un mayor beneficio con ribociclib, mientras que alteraciones en otros genes (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) podrían estar vinculadas a resistencia. Sin embargo, estos hallazgos aún se consideran generadores de hipótesis y no están listos para su uso en la práctica clínica diaria.

Monitorizar el ADN del cáncer en la sangre (ADNtc) durante el tratamiento puede ser una mejor manera de predecir resultados a largo plazo que una sola prueba al inicio. El ensayo PADA-1 mostró que las pacientes cuyo ADNtc mostró un aumento en mutaciones ESR1 podrían beneficiarse de cambiar su tratamiento tempranamente, antes de que el cáncer mostrara signos visibles de progresión.

En conclusión, aunque se ha hecho un enorme esfuerzo para encontrar biomarcadores, actualmente ninguno se utiliza para decidir el tratamiento. Sin embargo, la presencia de ciertas mutaciones y sus cambios a lo largo del tiempo sí tienen un claro valor pronóstico, lo que significa que pueden ayudar a indicar el probable curso de la enfermedad.

Futuras direcciones y nuevos tratamientos en el horizonte

Cuando el cáncer progresa con inhibidores de CDK 4/6, el perfil molecular a menudo muestra nuevos cambios genéticos, como alteraciones en la vía FGFR o, en aproximadamente el 5% de los casos, mutaciones en el gen RB1. Comprender estos mecanismos de resistencia es clave para desarrollar la siguiente línea de terapias.

Una de las áreas de desarrollo más prometedoras es la de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs). Estos son fármacos sofisticados diseñados para administrar un agente de quimioterapia potente directamente a las células cancerosas uniéndolo a un anticuerpo que busca esas células. Este enfoque dirigido pretende maximizar el daño al cáncer mientras minimiza los efectos secundarios para la paciente. La revisión señala que algunos de estos ADCs probablemente pronto se convertirán en una parte estándar del arsenal de tratamiento.

Para el pequeño subgrupo de pacientes con cáncer de mama metastásico RE positivo que también tienen una mutación germinal BRCA heredada, los inhibidores de PARP como olaparib o talazoparib son una opción de tratamiento importante. La mejor secuencia de uso de inhibidores de PARP versus inhibidores de CDK 4/6 aún se desconoce, pero dado el beneficio en supervivencia global observado con inhibidores de CDK 4/6, generalmente se recomiendan primero.

Conclusión y puntos clave

El panorama del tratamiento para el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo ha sido revolucionado por la introducción de inhibidores de CDK 4/6 combinados con terapia endocrina. Este enfoque es el tratamiento estándar de primera línea para la mayoría de las pacientes, ofreciendo retrasos significativos en la progresión de la enfermedad y, para algunos fármacos, una mejora en la supervivencia global.

Las decisiones de tratamiento se personalizan según el estado menopáusico de la paciente, tratamientos previos y salud general. Si bien se está llevando a cabo una extensa investigación para encontrar biomarcadores que puedan predecir la respuesta, ninguno se utiliza aún rutinariamente para seleccionar la terapia. El futuro es prometedor, con varias nuevas clases de fármacos, particularmente conjugados anticuerpo-fármaco, mostrando gran promise para tratar la enfermedad después de que se vuelva resistente a las terapias estándar actuales.

Información de la fuente

Título del artículo original: Cómo trato el cáncer de mama metastásico dependiente de endocrinos
Autores: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Publicación: ESMO Open, Volumen 8, Número 2, 2023
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende traducir exhaustivamente el contenido científico original para una audiencia de pacientes educada, preservando todos los datos clave, hallazgos y contexto clínico.