Rapamicina para la longevidad: ensayos clínicos, posología y seguridad en medicina antienvejecimiento

Saltar a sección

• Rapamicina en ensayos clínicos sobre envejecimiento
• Vía mTOR y extensión de la esperanza de vida
• Efectos secundarios y seguridad de la rapamicina
• Protocolo de dosificación intermitente
• Desafíos en los ensayos antienvejecimiento
• Futuro de la investigación con rapamicina
• Transcripción completa

Rapamicina en ensayos clínicos sobre envejecimiento

La rapamicina es un medicamento sin patente con un potencial significativo para la intervención en el envejecimiento. El Dr. Brian Kennedy, MD, señala que la mayoría de los ensayos clínicos se han centrado en pacientes gravemente enfermos, como receptores de trasplantes de órganos o pacientes oncológicos. Esto dificulta extraer datos claros sobre los efectos de la rapamicina en el envejecimiento de poblaciones sanas. Sin embargo, estudios como el realizado por RestoBio ofrecen perspectivas prometedoras. Este ensayo utilizó rapálogos, versiones diferentes de la rapamicina, en personas mayores razonablemente sanas.

Los resultados sugirieron una reducción en las tasas de infección entre los participantes mayores. Este resultado es significativo porque la mayor susceptibilidad a las infecciones es un signo característico del envejecimiento. El Dr. Brian Kennedy, MD, explica al Dr. Anton Titov, MD, que una intervención antienvejecimiento exitosa debería reforzar la resistencia a enfermedades como las infecciones respiratorias. Un ensayo de fase tres enfrentó desafíos debido a un cambio en cómo se medían las infecciones, pasando de eventos definidos clínicamente a eventos autoinformados. Este cambio pudo ocultar el verdadero efecto del tratamiento, destacando las complejidades del diseño de ensayos en la investigación sobre envejecimiento.

Vía mTOR y extensión de la esperanza de vida

La rapamicina actúa inhibiendo la vía mTOR, una red clave de señalización celular. El Dr. Brian Kennedy, MD, enfatiza que inhibir esta vía es una de las intervenciones más sólidas conocidas para extender la esperanza de vida. Este efecto se ha demostrado consistentemente en una amplia gama de modelos animales. El mecanismo implica modular procesos celulares relacionados con el crecimiento, el metabolismo y la autofagia.

La conexión con enfermedades neurodegenerativas es particularmente convincente. Existen datos crecientes que sugieren que la rapamicina podría ser protectora frente a afecciones como la enfermedad de Alzheimer. El Dr. Kennedy aboga por ensayos clínicos diseñados específicamente para probar si la inhibición de mTOR puede prevenir la progresión del Alzheimer en estadios tempranos. Este enfoque se dirige a un proceso fundamental de envejecimiento en lugar de solo a los síntomas de una enfermedad específica.

Efectos secundarios y seguridad de la rapamicina

A pesar de su promesa, la rapamicina es un medicamento potente con efectos secundarios conocidos. En dosis altas utilizadas en el rechazo de trasplantes, puede causar complicaciones como llagas bucales e inmunosupresión. El Dr. Brian Kennedy, MD, proporciona un descargo de responsabilidad crucial durante su discusión con el Dr. Anton Titov, MD. Advierte firmemente contra la automedicación con rapamicina sin supervisión médica.

El perfil de seguridad difiere significativamente entre el uso clínico a dosis altas y las posibles aplicaciones a dosis bajas para longevidad. Los efectos secundarios observados en poblaciones de pacientes enfermos pueden no trasladarse directamente a individuos sanos que la usen para el envejecimiento. Sin embargo, existe el potencial de efectos fuera del objetivo y toxicidad porque es un medicamento sintético que puede acumularse en el cuerpo. Esto contrasta con los metabolitos naturales que el cuerpo procesa y elimina rápidamente.

Protocolo de dosificación intermitente

Una estrategia clave para mejorar la seguridad de la rapamicina es la dosificación intermitente. La investigación indica que tomar el medicamento una o dos veces por semana, en lugar de diariamente, puede minimizar los eventos adversos. Este protocolo permite que los niveles del fármaco vuelvan a la línea base entre dosis, reduciendo el riesgo de toxicidad acumulativa. Las dosis exploradas para fines de longevidad también son significativamente más bajas que las utilizadas en medicina de trasplantes.

El Dr. Brian Kennedy, MD, explica que este enfoque parece retener los beneficios potenciales mientras mitiga los efectos secundarios. Aconseja que, si se fuera a usar rapamicina, es esencial comenzar con una dosis muy baja. El objetivo es lograr un impacto en el envejecimiento sin inducir complicaciones que disminuyan la calidad de vida. Encontrar el equilibrio óptimo entre eficacia y seguridad es un enfoque principal de la investigación actual.

Desafíos en los ensayos antienvejecimiento

Desarrollar la rapamicina como tratamiento antienvejecimiento enfrenta importantes obstáculos regulatorios y comerciales. Un problema central es que el envejecimiento no está clasificado como enfermedad por la FDA. Por lo tanto, las compañías farmacéuticas no pueden obtener reembolso por un medicamento que trata el "envejecimiento" en sí. Deben dirigirse a una afección específica reembolsable, lo que puede desalinearse con el objetivo de abordar procesos fundamentales de envejecimiento.

El Dr. Brian Kennedy, MD, discute este impedimento con el Dr. Anton Titov, MD. Establece un paralelismo con la cardiología preventiva, donde los medicamentos tratan factores de riesgo como el colesterol alto antes de que ocurra una enfermedad manifiesta. Argumenta que el envejecimiento es el factor de riesgo último para casi todas las enfermedades crónicas. Superar esta barrera regulatoria es crítico para avanzar en el campo y fomentar la inversión del sector privado en terapias antienvejecimiento genuinas.

Futuro de la investigación con rapamicina

El futuro de la investigación con rapamicina reside en ensayos clínicos humanos rigurosos. El Dr. Brian Kennedy, MD, es un firme defensor de realizar más estudios en personas mayores sanas. Enfatiza la necesidad de utilizar biomarcadores de envejecimiento como endpoints primarios en estos ensayos. Estos biomarcadores podrían proporcionar evidencia objetiva del efecto de la rapamicina en el ritmo biológico del envejecimiento.

El Dr. Kennedy se mantiene muy optimista sobre el targeting de la vía mTOR. La llama el "estándar de oro" para ralentizar el envejecimiento en modelos animales. La tarea crítica es trasladar este éxito de manera segura a humanos. Alienta la investigación continua en diferentes rapálogos y regímenes de dosificación para desbloquear todo el potencial de la rapamicina para promover la salud y la longevidad, siempre bajo la guía clínica adecuada.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Rapamicina y ensayos relacionados con el envejecimiento humano. ¿Cuándo tendremos datos fiables sobre la rapamicina en el envejecimiento? ¿Y cómo se determinan los efectos del envejecimiento de la rapamicina?

Dr. Brian Kennedy, MD: La rapamicina es un medicamento sin patente. Existen muchas otras variantes de rapamicina, como el everólimus. La mayoría de las grandes compañías farmacéuticas extranjeras tienen alguna versión de rapamicina en uso para suprimir la respuesta inmune en trasplantes de órganos. Se ha utilizado para cánceres y enfermedad renal. Se descubrió que inhibe la vía mTOR. Inhibir esa vía extiende la esperanza de vida en prácticamente todos los modelos animales que se han probado. Esta es probablemente la intervención más sólida para extender la esperanza de vida.

Ha habido un gran número de ensayos clínicos, pero la mayoría se han realizado en personas realmente enfermas, que reciben trasplantes de órganos o tienen cáncer. No se podía aprender mucho sobre el envejecimiento. Diría que la rapamicina sí tiene efectos secundarios. Advertiría a la gente que no empiece a tomarla por su cuenta.

Creo que es importante obtener primero más datos humanos en individuos sanos. Pero hay sugerencias de RestoBio, por ejemplo, de que se pueden administrar rapálogos. Utilizan una versión diferente de una manera que es saludable. No causa efectos secundarios por encima del fondo de ruido en una población mayor. La mayor parte de los datos de los estudios sugirieron que la rapamicina reduce las tasas de infección en individuos mayores razonablemente sanos. Así fue como eligieron observar el envejecimiento.

Las personas mayores son susceptibles a las infecciones. Cuando algo se dirige al envejecimiento y mejora la longevidad, debería hacerle resistente a las infecciones respiratorias. Esto fue antes del COVID. Creo que eso fue bastante prometedor. El ensayo de fase tres se desvió un poco por razones en las que podemos profundizar.

Necesitamos más estudios con rapamicina. Animaría a la gente a observar biomarcadores de envejecimiento. La gente está empezando a hacer eso ahora. Además, creo que hay muchos datos que sugieren que la rapamicina es protectora contra enfermedades neurodegenerativas. Un ensayo de Alzheimer, creo, también está justificado para observar realmente si inhibir mTOR puede prevenir la progresión de la enfermedad de Alzheimer en estadio temprano. Sospecho que puede haber buenos resultados allí.

Realmente estoy animando a tantas personas como sea posible a probar la rapamicina en diferentes contextos. Es un descargo de responsabilidad importante que todo lo que discutimos es puramente con fines informativos. Nunca debe tomarse como consejo médico, y alguien no debería actuar en consecuencia.

Creo que es muy importante discutir siempre con un médico cualificado en ejercicio antes de hacer cualquier cosa. Eso es importante.

Dr. Anton Titov, MD: Mencionaste que el ensayo de rapamicina se desvió, el ensayo de fase tres. ¿Cuál fue la razón de eso?

Dr. Brian Kennedy, MD: Bueno, aparentemente, el grupo regulatorio sugirió que utilizaran infecciones respiratorias autoinformadas en lugar de infecciones respiratorias definidas clínicamente, que es lo que se había utilizado en los ensayos de fase dos que mostraron éxito.

Las personas mayores de 65 años a menudo sienten que tienen algún tipo de infección. Se despiertan con tos y dicen: "Oh, tengo algún virus". Si no se prueban estas cosas y se obtiene validación clínica, se puede estar perdiendo la señal entre todo el ruido.

No sé si eso es lo que realmente sucedió. También se alejaron del everólimus hacia un tipo diferente de inhibidor de mTOR, lo que cambió un poco la ecuación, aunque tenían datos preliminares de que eso también funcionaba.

Creo que hubo indicios de que podría haber funcionado. Pero no hubo una señal estadísticamente relevante que surgiera de ese ensayo de fase tres. Eso no es una señal para abandonar las cosas. Los ensayos de fase tres pueden fallar por muchas razones. Las infecciones respiratorias pueden ni siquiera ser la forma correcta de mirarlo.

Lo que realmente quiero ver son biomarcadores de envejecimiento. Pero si eres una empresa, no obtienes reembolso por cambiar un biomarcador de envejecimiento. Necesitas tener alguna enfermedad que estés tratando o alguna afección que estés previniendo. Eso es parte del desafío con el interés del sector privado en la píldora antienvejecimiento.

Si van a seguir la ruta farmacéutica tradicional, necesitan reembolso. El envejecimiento no es una enfermedad según la FDA. No puedes tratar algo que no existe y obtener reembolso por ello. Eso ha sido una limitación en este campo durante mucho tiempo. Eso no necesariamente se aplica tanto a los suplementos o diagnósticos.

Pero en términos de desarrollar nuevos medicamentos, es un impedimento mayor. Realmente es algo que necesitamos superar porque algunos de los tratamientos más efectivos para enfermedades cardiovasculares y diabetes implican tratar factores de riesgo. Estás tratando hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperglucemia antes de que las personas tengan muchos síntomas de enfermedad manifiesta.

Sabemos el éxito que puede venir de tratar factores de riesgo. El envejecimiento es el factor de riesgo más grande. Puedes llamarlo enfermedad o llamarlo factor de riesgo—no me importa. Pero necesitamos desarrollar algún método para dirigirnos al envejecimiento de manera efectiva porque creo que tendrá un impacto positivo enorme en la salud de la población.

Dr. Anton Titov, MD: La rapamicina cuando se prueba para fines esencialmente de longevidad—esa es una dosis significativamente menor. Y la frecuencia también es radicalmente diferente, ¿verdad?

Dr. Brian Kennedy, MD: Sí, la mayoría de los datos sugieren que si se toma y se permite que la concentración del fármaco vuelva a su nivel basal—es decir, no tomándolo a diario—se obtiene una reducción de los efectos secundarios y los eventos adversos. Para garantizar su seguridad, la mayoría de los estudios clínicos emplean una dosificación intermitente, una o dos veces por semana, en una cantidad relativamente baja. Algunos pacientes con trasplantes de órganos toman dosis mucho más elevadas.

Simplemente creo que debemos ser cautos con este medicamento. Puede que las dosis más altas tengan un mayor impacto sobre el envejecimiento. Pero si aparecen úlceras bucales y otras complicaciones, quizás no se desee vivir más tiempo. Considero importante iniciar el tratamiento con niveles relativamente bajos en el caso de un fármaco como este.

La rapamicina puede presentar complicaciones. Algunos de estos productos naturales suelen ser más seguros. Es cierto, pero eso no significa que siempre sean inocuos. Resulta un tanto engañoso. Cuando se administran metabolitos, el organismo sabe cómo procesarlos. Normalmente no se acumulan, como el alfa-cetoglutarato—aumenta y disminuye con rapidez.

Es realmente difícil sufrir una sobredosis con ello. Los beneficios que se obtienen probablemente se deben a las reacciones que se impulsan en las células. Cuando se toma un medicamento que no se metaboliza fácilmente, sintetizado en un laboratorio químico, existe un mayor riesgo de toxicidad porque puede acumularse. Puede presentar efectos inespecíficos a dosis elevadas. Puede tener efectos impredecibles.

Existe una razón legítima para ser más prudente con los fármacos que con los productos naturales, aunque deberíamos aplicar cierta cautela en ambos casos. Dicho esto, me muestro muy optimista respecto a la diana de la vía mTOR.

Considero que la rapamicina es el estándar de referencia para ralentizar el envejecimiento. Si fuera un ratón, sin duda la tomaría. Es realmente importante encontrar una forma de administrarla de manera segura en humanos.